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摘要：抑郁癥已成為全球性嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題,目前臨床一線抗抑郁劑大多是基于經(jīng)典的“單胺假說(shuō)(策略)”研發(fā)的,這些藥物普遍存在起效緩慢、有效率不高、損傷認(rèn)知和致自殺傾向等缺陷,因此,突破經(jīng)典單胺策略框架,發(fā)展快速起效、兼可增強(qiáng)認(rèn)知和低毒副作用抗抑郁藥物是目前全球性重大需求和方向。2019年,S-氯胺酮和別孕烯醇酮(brexanolone)等快速起效抗抑郁藥的上市為基于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)和γ-氨基丁酸A(GABAA)等受體的非單胺策略開(kāi)辟了全新的前景。目前快速起效抗抑郁藥研發(fā)總體趨勢(shì)主要有二:即基于優(yōu)化多靶標(biāo)的單胺策略(現(xiàn)代單胺策略)和基于谷氨酸(Glu)-GABA平衡調(diào)控的非單胺策略。根據(jù)本實(shí)驗(yàn)室和國(guó)外同行的研究,我們提出單胺-非單胺即“5-羥色胺(5-HT)-Glu/GABA長(zhǎng)反饋神經(jīng)環(huán)路”候選假說(shuō),認(rèn)為腦內(nèi)單胺調(diào)控機(jī)制(如5-HT神經(jīng)元,位于中縫核)與非單胺調(diào)節(jié)機(jī)制(Glu/GABA神經(jīng)元,位于前額皮質(zhì)等腦區(qū))均是快速起效抗抑郁藥機(jī)制的一部分,二者共同組成長(zhǎng)反饋神經(jīng)環(huán)路,介導(dǎo)前額皮質(zhì)和海馬等效應(yīng)腦區(qū)快速增強(qiáng)的突觸可塑性。基于該環(huán)路提出5個(gè)方面抗抑郁快速起效的候選策略:①通過(guò)解除GABA中間神經(jīng)元對(duì)Glu錐體神經(jīng)元的抑制或直接激活Glu錐體神經(jīng)元,實(shí)現(xiàn)快速興奮/抑制(E/I)平衡;②借助5-HT1A等受體同時(shí)調(diào)控5-HT神經(jīng)元活性和興奮/抑制平衡(同時(shí)增強(qiáng)單胺-非單胺環(huán)節(jié));③直接激活哺乳動(dòng)物西羅莫司(雷帕霉素)靶蛋白復(fù)合物1(mTORC1),快速增強(qiáng)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)-mTOR通路;④刺激腦內(nèi)BDNF的快速釋放。⑤正向變構(gòu)調(diào)節(jié)GABAA受體。希望這些思路和策略為進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)快速抗抑郁候選靶標(biāo)提供有益的借鑒。

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