【關鍵詞】 新型抗精神病藥物 代謝綜合癥 發病機制

自非典型抗精神病藥物如氯氮平(clozapine)、奧氮平(alozapine)、利培酮(risperidone)、奎硫平(quetiapine)、阿力哌唑(aripiprazole)、齊拉西酮(ziprasidone)及舍吲哚(sertindole)等問世以來，由于此類藥物對精神分裂癥的陽性、陰性和情感癥狀均有效，認知損害少，引發錐體外系的不良反應危險低，其使用已經超過傳統的抗精神病藥物，目前已廣泛用于治療精神分裂癥，預防精神分裂癥的復發，控制躁狂發作及其他具有精神病性癥狀的非器質或器質性精神障礙。但是其所致的糖脂等代謝方面的不良反應已日漸引起人們的關注。研究表明精神分裂癥患者總死亡率是普通人群的兩倍，預期壽命比普通人群縮短20%［1］，死亡率增高發生在隨訪的早期階段［2］。另有研究發現［3］，精神分裂癥人群中2型糖尿病的發病率是普通人群的3～4倍，有報道精神分裂癥患者中糖尿病發病率接近10．8％，而普通人群的糖尿病發病率僅為3％左右，本文對新型抗精神病藥物與代謝的不良影響進行綜述。

1 精神分裂癥與代謝綜合癥 糖耐減低、胰島素抵抗、糖尿病、肥胖(尤其是內臟肥胖)、脂代謝紊亂及高血壓等分別是心血管疾病的獨立危險因素，常先后或同時出現在同一個體或同一家族中與多種代謝相關疾病聯系密切，鑒于此1997年Zimmet等主張將這些代謝內分泌紊亂的危險因素命名為代謝綜合征（MS）。在精神分裂癥患者的軀體疾病中，心血管疾病的發病率增高，研究報道20%精神分裂癥患者死于心血管疾病［4］。國內上海精神衛生中心的資料，237例精神病人中，37例伴有糖尿病，占13.6%，同期上海的15歲以上的普通人群中，糖尿病發生率為9.17%［5］。盡管各家報道的數據不一，與同時、同地的普通人群相比，精神病人中糖尿病的比率相對較高［6］。 最近有一篇文章綜述了對79670個精神分裂癥患者進行的長達4～13年的隨訪研究，結果顯示有MS的患者心血管疾病的發病風險增高兩倍［7］。診斷為Ms的患者在隨后的6～9年的隨訪中有三分之一發展為心血管疾病或中風［8］。美國抗精神病藥物的臨床干預試驗(CATIE)同時在美國多個地區進行了大樣本的研究，并與普通人群進行了對比［9］。參與研究的受試有1460名，其中有686名受試的資料滿足美國國家膽固醇教育計劃成人治療指南Ⅲ(NCEP ATP Ⅲ)評價MS的要求，結果發現有40.9%的患者達到了MS的診斷標準。該研究將結果與美國健康與營養協會(NHANESⅢ)提供的普通人群資料進行比較，CATIE與NHANESⅢ的男性患病率分別為36.0%和19.7%，女性患者的患病率分別為 51.59%和25.1%。CATIE證明精神分裂癥患者MS的患病率高于普通人群。

2 我國現行的代謝綜合癥診斷標準 在國際糖尿病聯盟（IDF）［10］對代謝綜合癥作出統一定義之前，由于各個聯盟基于不同的出發點和適用目標，一直對代謝綜合癥的定義眾說紛紜，2005年IDF頒布了國際通行的新的代謝綜合癥的診斷標準，具體要求是以中心心性肥胖為基本條件(我國的臨界標準，男性 90 cm，女性 80 cm)，合并以下4項指標中任意2項者即可診斷。（1）甘油三酯(TG)水平升高：>１50 mg／dl(1．7 mmol／L)，或已接受相應治療；（2）高密度脂蛋白膽固醇(HDL－c)水平降低：男性<40mg／dl(0．9 mmol／L)；女性<50 mg／dl(1.1 mmol／L)，或已接受相應治療;（3）血壓升高：收縮壓≥ 130 mmHg或舒張壓≥ 85mmHg，或已接受相應治療或此前已診斷高血壓；（4）空腹血糖升高：空腹血糖≥ 100 mg／dl(5．6mmol／L)，或已接受相應治療或此前已診斷為2型糖尿病。

3 抗精神病藥物影響代謝綜合癥的機理

3.1 抗精神病藥物與代謝綜合癥 長期應用非典型抗精神病藥物如氯氮平和奧氮平等均可能引起體重增加、血糖及血脂代謝異常，增加代謝綜合征發生的風險。這可能涉及遺傳、胰島素抵抗、神經中樞異常(涉及多種神經遞質及激素如神經肽Y、7氨基丁酸、瘦素、促腎上腺皮質激素釋放激素、中樞多巴胺及5羥色胺系統等)、內分泌紊亂及代謝等多種因素。 Wahrenber等［11］發現，脂肪細胞胰島素受體數目及親和力的改變都會影響胰島素對脂類代謝的調節作用。中樞神經介質，如腎上腺素(AD)、去甲腎上腺素(NE)對胰島素釋放有抑制作用。胰島素是脂類代謝抑制劑，可使脂類分解加強，血脂升高。Smith等［12］研究發現，氯氮平等抗精神病藥對特定的5羥色胺(5HT)受體有作用，使胰島素釋放受抑制、胰島素耐受及糖利用度下降，最終使脂類分解加強血脂升高，這和Wahrenber的觀點一致。 Yaziei［13］等(1998)測定了6例精神分裂癥患者在氯氮平治療前后的血漿c肽、血糖以及口服葡萄糖后胰島素水平。胰腺細胞分泌等克分子濃度的c肽和胰島素進入門靜脈循環。然而與胰島素不同，肝臟不攝取c肽。因此，推測與其后的胰島素濃度相比，c肽能較好地反映出初始胰島素分泌動力學狀態。在氯氮平治療6周后，患者血糖、胰島素、C肽水平升高。盡管超過基線的胰島素水平升高未達到統計學顯著水平，也盡管氯氮平影響血糖的機制未明，研究人員還是推測它與胰島素抵抗有關。因為他們觀察到當氯氮平(200mg／d)即出現這種現象，并且患者血糖常隨停用氯氮平而恢復正常。 瑞典學者Melkersson［14］等(1999)測定了13例接受氯氮平治療、15例接受傳統抗精神病藥治療的患者體內參與糖代謝的兩種激素水平：胰島素樣生長因子(ICE1)及胰島素樣生長因子結合蛋白1(IGFBP1)，同時檢測了血糖、胰島素水平。他們發現，當胰島素水平降低時IGFBP1水平升高。后者可間接作為胰島素分泌的指征。胰島素樣生長因子是胰島素依賴的生長營養因子，胰島素樣生長因子體內低水平是生長激素水平降低的標記物，與體重增加有關，從而提示升高的胰島素水平與高的氯氮平血濃度有關而與傳統的抗精神病藥血濃度無關，提示氯氮平可促進胰島素分泌，并可能最終導致胰島素抵抗。此外，接受氯氮平治療的患者血IGE1水平較低，可能是繼發于低生長激素分泌。因為生長激素減少與體重增加有關，故可能與氯氮平所致的體重增加有關。 Berttinger［15］等(2０00)報道，各個病例發生高血糖的時間有很大差異，且恢復到基線水平的時期也不同，因而難以確定糖代謝失調是用藥所致的醫源性作用還是體重增加所致，抑或是抗精神病藥引起(Wetterling T，Wussigbrodt［10］，1999)還是不良飲食習慣所致。但他們卻明確提出：“對以往有糖耐量降低或有明顯Ⅱ型糖尿病家族史的患者應慎用奧氮平。” Wehring［16］等(2000)在對應用氯氮平所致的2例糖尿病患者的病例討論中認為，不僅是胰島素抵抗和體重增加與此有關，還包括氯氮平對5HT受體的作用，影響5HT調節糖代謝，但其機制尚難闡明。據稱，5HT。 受體可能與降低胰島素分泌有關，從而導致高血糖。

3.2 其他因素與代謝綜合癥 精神分裂癥患者存在著物質依賴，包括煙草，酒精，阿片類依賴，20%～70%的患者被診斷過具有物質濫用［19］，50%～90%的患者存在尼古丁依賴［20］，明顯高于普通人群。另外的不利因素包括飲食結構不合理和缺少運動，食欲增加。精神分裂癥患者的飲食脂肪含量高而纖維含量少。精神分裂癥患者的運動減少除了局限于精神病院的原因之外，還有抗精神病藥物的鎮靜作用。疾病本身的陰性癥狀如動力缺乏、回避社交等使這一情況復雜化，食欲增加和缺少運動，導致很多患者腹部肥胖增加。精神分裂癥本身可能是代謝綜合癥的原因之一，二者可能具有共同的遺傳因素。國內有研究顯示瘦素基因啟動子區一2548G/A多態性可能與長期使用抗精神病藥物的精神分裂癥患者發生糖尿病存在關聯［21］。

4 小結 精神分裂癥患者代謝綜合癥的患病率升高已得到肯定的證實，其影響因素的多樣性導致我們無法作出單一的解釋，因此早期干預顯得至關重要，我們應為每個患者尋找非經典抗精神病藥物的最小有效劑量，對有糖尿病史或糖耐量減低、糖尿病家族史、肥胖或超重、年齡、性別等糖尿病的危險因素進行評估，監測體重、血壓、血糖、血脂、血清胰島素水平及尿常規，出現異常及時調整，必要時予以降糖藥物治療。此外，還應對精神病患者進行糖尿病教育，指導合理飲食、適度運動。