【關(guān)鍵詞】 新型抗精神病藥物 代謝綜合癥 發(fā)病機制

自非典型抗精神病藥物如氯氮平(clozapine)、奧氮平(alozapine)、利培酮(risperidone)、奎硫平(quetiapine)、阿力哌唑(aripiprazole)、齊拉西酮(ziprasidone)及舍吲哚(sertindole)等問世以來，由于此類藥物對精神分裂癥的陽性、陰性和情感癥狀均有效，認(rèn)知損害少，引發(fā)錐體外系的不良反應(yīng)危險低，其使用已經(jīng)超過傳統(tǒng)的抗精神病藥物，目前已廣泛用于治療精神分裂癥，預(yù)防精神分裂癥的復(fù)發(fā)，控制躁狂發(fā)作及其他具有精神病性癥狀的非器質(zhì)或器質(zhì)性精神障礙。但是其所致的糖脂等代謝方面的不良反應(yīng)已日漸引起人們的關(guān)注。研究表明精神分裂癥患者總死亡率是普通人群的兩倍，預(yù)期壽命比普通人群縮短20%［1］，死亡率增高發(fā)生在隨訪的早期階段［2］。另有研究發(fā)現(xiàn)［3］，精神分裂癥人群中2型糖尿病的發(fā)病率是普通人群的3～4倍，有報道精神分裂癥患者中糖尿病發(fā)病率接近10．8％，而普通人群的糖尿病發(fā)病率僅為3％左右，本文對新型抗精神病藥物與代謝的不良影響進行綜述。

1 精神分裂癥與代謝綜合癥 糖耐減低、胰島素抵抗、糖尿病、肥胖(尤其是內(nèi)臟肥胖)、脂代謝紊亂及高血壓等分別是心血管疾病的獨立危險因素，常先后或同時出現(xiàn)在同一個體或同一家族中與多種代謝相關(guān)疾病聯(lián)系密切，鑒于此1997年Zimmet等主張將這些代謝內(nèi)分泌紊亂的危險因素命名為代謝綜合征（MS）。在精神分裂癥患者的軀體疾病中，心血管疾病的發(fā)病率增高，研究報道20%精神分裂癥患者死于心血管疾病［4］。國內(nèi)上海精神衛(wèi)生中心的資料，237例精神病人中，37例伴有糖尿病，占13.6%，同期上海的15歲以上的普通人群中，糖尿病發(fā)生率為9.17%［5］。盡管各家報道的數(shù)據(jù)不一，與同時、同地的普通人群相比，精神病人中糖尿病的比率相對較高［6］。 最近有一篇文章綜述了對79670個精神分裂癥患者進行的長達4～13年的隨訪研究，結(jié)果顯示有MS的患者心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險增高兩倍［7］。診斷為Ms的患者在隨后的6～9年的隨訪中有三分之一發(fā)展為心血管疾病或中風(fēng)［8］。美國抗精神病藥物的臨床干預(yù)試驗(CATIE)同時在美國多個地區(qū)進行了大樣本的研究，并與普通人群進行了對比［9］。參與研究的受試有1460名，其中有686名受試的資料滿足美國國家膽固醇教育計劃成人治療指南Ⅲ(NCEP ATP Ⅲ)評價MS的要求，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有40.9%的患者達到了MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。該研究將結(jié)果與美國健康與營養(yǎng)協(xié)會(NHANESⅢ)提供的普通人群資料進行比較，CATIE與NHANESⅢ的男性患病率分別為36.0%和19.7%，女性患者的患病率分別為 51.59%和25.1%。CATIE證明精神分裂癥患者MS的患病率高于普通人群。

2 我國現(xiàn)行的代謝綜合癥診斷標(biāo)準(zhǔn) 在國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）［10］對代謝綜合癥作出統(tǒng)一定義之前，由于各個聯(lián)盟基于不同的出發(fā)點和適用目標(biāo)，一直對代謝綜合癥的定義眾說紛紜，2005年IDF頒布了國際通行的新的代謝綜合癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，具體要求是以中心心性肥胖為基本條件(我國的臨界標(biāo)準(zhǔn)，男性 90 cm，女性 80 cm)，合并以下4項指標(biāo)中任意2項者即可診斷。（1）甘油三酯(TG)水平升高：>１50 mg／dl(1．7 mmol／L)，或已接受相應(yīng)治療；（2）高密度脂蛋白膽固醇(HDL－c)水平降低：男性<40mg／dl(0．9 mmol／L)；女性<50 mg／dl(1.1 mmol／L)，或已接受相應(yīng)治療;（3）血壓升高：收縮壓≥ 130 mmHg或舒張壓≥ 85mmHg，或已接受相應(yīng)治療或此前已診斷高血壓；（4）空腹血糖升高：空腹血糖≥ 100 mg／dl(5．6mmol／L)，或已接受相應(yīng)治療或此前已診斷為2型糖尿病。

3 抗精神病藥物影響代謝綜合癥的機理

3.1 抗精神病藥物與代謝綜合癥 長期應(yīng)用非典型抗精神病藥物如氯氮平和奧氮平等均可能引起體重增加、血糖及血脂代謝異常，增加代謝綜合征發(fā)生的風(fēng)險。這可能涉及遺傳、胰島素抵抗、神經(jīng)中樞異常(涉及多種神經(jīng)遞質(zhì)及激素如神經(jīng)肽Y、7氨基丁酸、瘦素、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、中樞多巴胺及5羥色胺系統(tǒng)等)、內(nèi)分泌紊亂及代謝等多種因素。 Wahrenber等［11］發(fā)現(xiàn)，脂肪細(xì)胞胰島素受體數(shù)目及親和力的改變都會影響胰島素對脂類代謝的調(diào)節(jié)作用。中樞神經(jīng)介質(zhì)，如腎上腺素(AD)、去甲腎上腺素(NE)對胰島素釋放有抑制作用。胰島素是脂類代謝抑制劑，可使脂類分解加強，血脂升高。Smith等［12］研究發(fā)現(xiàn)，氯氮平等抗精神病藥對特定的5羥色胺(5HT)受體有作用，使胰島素釋放受抑制、胰島素耐受及糖利用度下降，最終使脂類分解加強血脂升高，這和Wahrenber的觀點一致。 Yaziei［13］等(1998)測定了6例精神分裂癥患者在氯氮平治療前后的血漿c肽、血糖以及口服葡萄糖后胰島素水平。胰腺細(xì)胞分泌等克分子濃度的c肽和胰島素進入門靜脈循環(huán)。然而與胰島素不同，肝臟不攝取c肽。因此，推測與其后的胰島素濃度相比，c肽能較好地反映出初始胰島素分泌動力學(xué)狀態(tài)。在氯氮平治療6周后，患者血糖、胰島素、C肽水平升高。盡管超過基線的胰島素水平升高未達到統(tǒng)計學(xué)顯著水平，也盡管氯氮平影響血糖的機制未明，研究人員還是推測它與胰島素抵抗有關(guān)。因為他們觀察到當(dāng)氯氮平(200mg／d)即出現(xiàn)這種現(xiàn)象，并且患者血糖常隨停用氯氮平而恢復(fù)正常。 瑞典學(xué)者Melkersson［14］等(1999)測定了13例接受氯氮平治療、15例接受傳統(tǒng)抗精神病藥治療的患者體內(nèi)參與糖代謝的兩種激素水平：胰島素樣生長因子(ICE1)及胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白1(IGFBP1)，同時檢測了血糖、胰島素水平。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)胰島素水平降低時IGFBP1水平升高。后者可間接作為胰島素分泌的指征。胰島素樣生長因子是胰島素依賴的生長營養(yǎng)因子，胰島素樣生長因子體內(nèi)低水平是生長激素水平降低的標(biāo)記物，與體重增加有關(guān)，從而提示升高的胰島素水平與高的氯氮平血濃度有關(guān)而與傳統(tǒng)的抗精神病藥血濃度無關(guān)，提示氯氮平可促進胰島素分泌，并可能最終導(dǎo)致胰島素抵抗。此外，接受氯氮平治療的患者血IGE1水平較低，可能是繼發(fā)于低生長激素分泌。因為生長激素減少與體重增加有關(guān)，故可能與氯氮平所致的體重增加有關(guān)。 Berttinger［15］等(2０00)報道，各個病例發(fā)生高血糖的時間有很大差異，且恢復(fù)到基線水平的時期也不同，因而難以確定糖代謝失調(diào)是用藥所致的醫(yī)源性作用還是體重增加所致，抑或是抗精神病藥引起(Wetterling T，Wussigbrodt［10］，1999)還是不良飲食習(xí)慣所致。但他們卻明確提出：“對以往有糖耐量降低或有明顯Ⅱ型糖尿病家族史的患者應(yīng)慎用奧氮平。” Wehring［16］等(2000)在對應(yīng)用氯氮平所致的2例糖尿病患者的病例討論中認(rèn)為，不僅是胰島素抵抗和體重增加與此有關(guān)，還包括氯氮平對5HT受體的作用，影響5HT調(diào)節(jié)糖代謝，但其機制尚難闡明。據(jù)稱，5HT。 受體可能與降低胰島素分泌有關(guān)，從而導(dǎo)致高血糖。

3.2 其他因素與代謝綜合癥 精神分裂癥患者存在著物質(zhì)依賴，包括煙草，酒精，阿片類依賴，20%～70%的患者被診斷過具有物質(zhì)濫用［19］，50%～90%的患者存在尼古丁依賴［20］，明顯高于普通人群。另外的不利因素包括飲食結(jié)構(gòu)不合理和缺少運動，食欲增加。精神分裂癥患者的飲食脂肪含量高而纖維含量少。精神分裂癥患者的運動減少除了局限于精神病院的原因之外，還有抗精神病藥物的鎮(zhèn)靜作用。疾病本身的陰性癥狀如動力缺乏、回避社交等使這一情況復(fù)雜化，食欲增加和缺少運動，導(dǎo)致很多患者腹部肥胖增加。精神分裂癥本身可能是代謝綜合癥的原因之一，二者可能具有共同的遺傳因素。國內(nèi)有研究顯示瘦素基因啟動子區(qū)一2548G/A多態(tài)性可能與長期使用抗精神病藥物的精神分裂癥患者發(fā)生糖尿病存在關(guān)聯(lián)［21］。

4 小結(jié) 精神分裂癥患者代謝綜合癥的患病率升高已得到肯定的證實，其影響因素的多樣性導(dǎo)致我們無法作出單一的解釋，因此早期干預(yù)顯得至關(guān)重要，我們應(yīng)為每個患者尋找非經(jīng)典抗精神病藥物的最小有效劑量，對有糖尿病史或糖耐量減低、糖尿病家族史、肥胖或超重、年齡、性別等糖尿病的危險因素進行評估，監(jiān)測體重、血壓、血糖、血脂、血清胰島素水平及尿常規(guī)，出現(xiàn)異常及時調(diào)整，必要時予以降糖藥物治療。此外，還應(yīng)對精神病患者進行糖尿病教育，指導(dǎo)合理飲食、適度運動。