【摘要】 自支架應用于人體以來，相當高(10 %～50 %) 的支架內再狹窄(In-stent tenosis rate， ISR) 率，一直是阻礙其發展的最主要因素。藥物洗脫性支架的出現大大降低了ISR的發生率。本文就藥物洗脫性支架的研究進展概述如下。

【關鍵詞】 藥物洗脫性支架；介入；支架內再狹窄；冠心病

冠狀動脈支架植入術是冠心病治療中一種有確切療效的重要手段。但相當高的ISR限制了支架植入術的發展。在2001年9月瑞典斯特哥爾摩召開的歐洲心臟病年會上公布了RAVEL的實驗結果：與普通支架相比，雷帕霉素洗脫支架組的7個月再狹窄率為零。同年12月，藥物洗脫支架（DES）被列為當年美國心臟病協會十大研究進展的榜首。DES利用支架的包被物質作為載體， 攜帶一定濃度的具有防止內膜增生作用的藥物，并使其緩慢、穩定的釋放， 達到預防再狹窄的目的。

1 DES的概述

PCI術后支ISR的機制主要是支架植入過程中支架（或球囊）損傷血管后一系列反應造成的，主要包括4種反應：血栓的形成；細胞的炎性反應；平滑肌細胞的遷移與增生；血管的彈性回縮。DES與現今的斑塊銷蝕術，冠狀動脈內放射治療ISR的方法相比，具有定位準確、靶組織內藥物濃度高、分布均勻、作用時間長、全身不良反應小等特點。它立足預防，兼顧治療，具有很高的性價比。DES通過支架表面特定的載體控制釋放某些抗增生的藥物或基因、細胞等，與血管壁的持續作用而抑制支架術后血管內膜的過度增殖，從而降低再狹窄的發生。它包括3個部分組成：支架系統、基質、藥物。

2 支架系統——藥物的運輸載體

血管內支架最初被設計成具有支撐作用的結構，而不是攜帶藥物的運輸載體。裸支架的完美標準為：較佳的生物力學相容性、輸送時良好的彎曲血管通過性、撐開后有足夠的支撐強度和優良的血管順應性、及病變部位良好的定位性和對血管壁的最小損傷性等。現在主要是將支架涂層以能夠攜帶足量的藥物，并且能夠均勻的釋放到周圍組織中，因此藥物洗脫性支架不但要具有裸支架的優點還要具有有足夠大的載體面積，最小的網孔間隔，釋放后的形態的改變最小等特點，以確保藥物運輸和后續釋放的成功率。傳統應用的支架材料是NiTi記憶合金和316L不銹鋼材料，這兩種金屬材料有著較好的力學性質，被廣泛應用于臨床中。但藥物的生化特性和再狹窄的治療窗需要更好的調整支架的載體平臺，專門用來釋放藥物的支架正在研究設計中。

3 涂層基質——藥物的釋放載體

目前通常應用的是涂層物質作為藥物釋放載體涂在支架表面。這些涂層物質可以使藥物牢固地附著在支架上而避免脫失，并能調節藥物的釋放過程。通過調節藥物的釋放，可針對再狹窄的病理生理過程應用不同的藥物進行治療。現今涂層物質有很多種，主要有：人工合成的聚合物、生物材料、無機涂層物質。此外隨著基因的治療的進展，可以攜帶DNA質粒的膠原涂層也越來越受到關注，它擬通過化學偶聯將抗DNA 抗體固定在支架的膠原涂層膜上， 使質粒DNA 通過特異免疫反應結合在支架上， 既有可能提高支架的血液相容性， 又可能實現治療基因的靶向定位和局部高效轉染， 降低PTCA 術后再狹窄的發生。

4 涂層物質——特異性的預防再狹窄因素

理想的、能夠局部釋放抗再狹窄的藥物應該具備良好的抑制增生的作用，并能保護血管壁的愈合。這樣的成分不僅需要能具有非親水性以便于在血管壁局部提供高的藥物濃度，同時也要有親水性的特點可以均勻的釋放。針對ISR的高發因素，研究者發掘了一批用于預防ISR的藥物，基因及細胞等。根據其作用，靶部位不同，分為：抗血栓藥物、抗炎性藥物、抗血管平滑肌細胞增殖和遷移藥物、促內皮愈合藥物、基因類涂層支架、血管內皮祖細胞捕獲類支架。

4.1 抗血栓類藥物

肝素涂層支架是最先被應用于臨床與動物實驗的涂層支架，Gupta V［1］等人歷時9 個月對1288人進行肝素支架的研究，其中裸支架組的亞急性血栓和原發血栓產物發生率分別為 2.44% 和3.03%，而肝素涂層支架組只有0.29%和0.58%，這個大型的獨立的中心實驗證明了肝素洗脫性支架在真實的臨床環境中可以顯著的降低亞急性血栓的發生率。但因為單涂層和共價結合的肝素支架無法在局部達到較高的藥物濃度及血液相容性的問題，使其不能降低ISR的發生率。Koromila G［2］等報道了包入膠囊的肝素脂質體多聚物支架促進血液相容性，這種脂質體釋放低分子量肝素比其他載體更加持久（24 h還可以保持在74%～95%）。兩種方法均可提高肝素的釋放量從而達到局部預防ISR的目的。

阿昔單抗為血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑，可選擇性的阻斷血小板糖蛋白IIb/IIIa受體，常規應用量的情況下，阻斷率高達80%，因此能抑制血小板的凝聚和黏附功能，阻滯的血栓形成，成為抗血栓支架的良好選擇。Kim W［3］等進行預期隨機實驗，對96名急性心肌梗死的患者應用阿昔單抗涂層支架以便進一步闡述它抗再狹窄作用。阿昔單抗涂層支架組在冠狀動脈造影中直徑的狹窄百分比和血管丟失及超聲胸骨內流量面積比裸支架組有明顯改善。

4.2 抗炎性藥物

地塞米松和甲基強松龍是一種類固醇藥物，臨床上被用來抗炎及抗纖維化，在細胞環境下，證明其有明顯的抑制人類平滑肌細胞的增生和PTCA 術后血管局部炎癥反應的作用，并有減少血小板內膜增生，抑制白細胞在局部的粘連、聚集，減少血小板生長因子(PDGF) 的釋放，通過抑制細胞因子IL-2-1β，抑制核蛋白生成的作用，而核蛋白是細胞生長不可缺少的部分，從而使細胞生長停滯，抑制成纖維細胞和巨噬細胞連接鐵蛋白，而影響細胞外基質的合成。Mut-Vitcu B分別在12、24、48、72 h觀察地塞米松支架對炎性反應的抑制，發現65%的地塞米松支架病人24 h的峰值和72 h的C反應蛋白都低于標準線［4］。

4.3 抗血管平滑肌增殖和遷移藥物

4.3.1 雷帕霉素涂層支架

雷帕霉素是天然的大環內酯類抗生素，是一種細胞免疫抑制劑。體外實驗顯示極低濃度的雷帕霉素即可抑制PDGF誘導的平滑肌細胞增殖。其主要通過抑制細胞由G1 期向S 期的轉化而實現增生抑制作用。Moses JW［5］等人采用雙盲法在美國中心選了1 058例患者（其中糖尿病占26%，平均病變長度14.8 mm，平均病變直徑2.8 mm）以術后270 d靶血管失敗［心性死亡、心肌梗死、靶血管再次重建(TVR)］為臨床終點進行了測試Cyper支架的SIRIUS實驗，實驗結果顯示SES使ISR由35.4%下降到3.2%。隨后德國學者Joachim Schofer和加拿大學者Eric Schampaert分別又進行了E-SIRIUS和C-SIRIUS實驗，進行匯總后分析后產生了NEW-SIRIUS，與SIRIUS相比NEW-SIRIUS的臨床效果更佳。Weisz G［6］對SIRIUS實驗的患者進行了為期2年的隨訪，SES支架組在心臟不良事件和靶血管的失敗率為10.1%、12.0%，而裸支架組為26.7%，24.4% (P< 0.0 001)，但兩組在心肌梗死、支架血栓發生率上無差別。

RESEARCH實驗 Lomos PA等為了評價de novo（病變長度<18 mm、直徑2.5～3.5 mm）病變無限制使用SES支架和普通支架在術后12個月的結果，在Rotterdam心臟醫院對958人（其中SES支架組508人，裸支架組450人）進行了臨床實驗，SES組1年的死亡、心肌梗死、TLR、TVR的發生率明顯低于對照組，這種變化主要來源于SES支架組的TVR降低（5.1%與10.9% P=0.007）。Ong AT對RESEARCH實驗患者進行了2年的隨訪，SES支架組的主要心臟不良事件發生率為15.4%，裸支架組為22%，兩組的血管重建危險率為8.2%和14.8%(P=0.002)，證明了2年內SES支架對比裸支架（BMS）依然有效［7］。

4.3.2 雷帕霉素衍生物支架

ABT-578是雷帕霉素新型衍生物，它的主要作用是通過阻斷mTOR細胞的的調節蛋白來抑制平滑肌細胞的增生，藥物動力學顯示它可以降低血管成型手術和支架植入后的反應性內膜增生。以此藥物基礎建立ENDEAVOR （ABT-578 eluting stent）支架系統。ENDEAVORⅠ實驗：對100名患有de novo冠狀動脈損傷的的病人進行4個月的隨訪觀察，主要心血管不良事件的發生率為2%［8］。隨后多中心、隨機的ENDEAVORⅡ實驗囊括了1 197例病人，其中對比裸支架組的32.7%再狹窄率，藥物組的只有9.5%［9］。

霉酚酸是在培養的青霉菌中獲得的一種抗生素，是一種免疫抑制劑，被用在肝腎移植方面，具有了抗炎、抗增生的作用。霉酚酸洗脫支架（mycophenolic acid -eluting Duraflex stents MPA）在豬冠狀動脈過度牽拉模型可以顯著的減少內膜的過度增生，但在對155名de novo患者（MPA 慢釋放50；MPA 調節釋放 55；BMS 50）進行30 d、6個月、12個月的觀察，并未發現MPA支架與對照組對冠狀動脈損傷上有差異［10］。

4.3.3 紫杉醇支架

紫杉醇是一種細胞毒性藥物 ，通過阻止微管斷裂而阻斷細胞分裂 ，造成細胞死亡 ，從而阻止平滑肌細胞增生而減少再狹窄，紫杉醇高度脂溶性，可被細胞迅速吸收并對細胞產生長久的影響。ELUTE實驗對190名病人植入紫杉醇支架，研究紫杉醇劑量遞增效果（0.2、0.7、1.4 mg/mm2和2.7 mg/mm2 ），發現這幾種支架都可以降低再狹窄率，但中等劑量和高劑量組卻無顯著性差異。目前普遍應用的是單層多聚體Taxus SR（slow release） 和Taxus MR（moderate release）支架，Tanabe K［11］等對536個病人進行了雙盲的TAXUS Ⅱ實驗，實驗顯示：SR 支架組和MR支架組與裸支架組相比在血管超聲中抑制血管內膜增生（NIHA）有顯著差異。Aoki J［12］對其進行2年的隨訪，發現SR和MR支架對血管內膜增生依然有強烈的抑制作用，但支架外的血管內膜增生卻有明顯的劑量依賴效應。隨機、雙盲的TaxusⅣ實驗錄入1 314例病人，9個月后藥物組的再狹窄率與對照組相比有顯著性意義［13］。TAXUS-V 和TAXUS-VI繼續研究紫杉醇支架應用于長病變的小血管安全性獲得了很好的效果。

4.3.4 其他抗血管平滑肌細胞增殖和遷移的支架

細胞外基質是構成再狹窄病變的主要成分，因此，也就成為抗再狹窄治療方法的潛在靶目標。基質金屬蛋白酶(MMP)，特別是MMP-2和MMP-9，可以消化膠原質并促進平滑肌細胞的遷移。巴馬司他（Batimastat）一種非特異性的MMP抑制劑，可以抑制細胞外基質的降解，進而抑制動脈損傷后的血管平滑肌細胞的增生和遷移。Araujo CM［14］在2001年10月至2002年4月對34個病人進行巴馬司他支架的研究，雖然有良好的安全性，但卻在冠狀動脈再狹窄部分無明顯作用。

NO是生物活性非常廣泛的血管活性物質，具有抗血管平滑肌細胞和血小板凝聚的作用，Yoon JH［15］等采用硝普鈉作為NO釋放前體的聚氨基甲酸酯支架，研究對豬冠狀動脈疾病模型的作用，雖然沒有降低內膜增生，但為其他可以修復組織再狹窄反應性的多聚體支架提供了借鑒。

酪氨酸活性酶既是橫跨膜的、又是細胞內的蛋白質激活酶。這些激活酶是組成調節增生、分化和成熟細胞的特定功能細胞信號轉導的基礎物資。AGL-2043是血管內皮細胞生長因子（PDGF）β受體酪氨酸激酶，Kit、Flt抑制劑，可抑制平滑肌細胞的增生，遷移，降低支架內再狹窄。Banai S［16］對13 只小型豬植入生物降解聚乳酸攜帶AGL-2043，11只空白對照，28 d后AGL-2043組與對照組相比新生內膜和支架內狹窄分別降低44%和50%，獨立管腔區域增加57%。在損傷分數或炎性分數分別沒有明顯差別，但在支架內損傷百分比標準化后，支架內狹窄的百分比不同有顯著差別（P=0.0008）。

4.4 促內皮愈合藥物類支架

血管內皮的剝脫和功能紊亂在血管介入治療中是很常見的，并同血管內血栓形成和再狹窄密切相關。血管內皮功能的及時修復可以將再狹窄在剛發生之時就停止。因此在支架上涂有促內皮愈合藥物在理論上可以降低再狹窄的發生率。17β雌二醇（17-beta-Estradiol）可以抑制最內膜增殖的，同時具有加速內皮細胞修復作用。與其他抗再狹窄藥物不同，雌二醇通過延遲內皮的再生而避免支架內再狹窄的發生。Abizaid A［10，17］491-495對30名病人進行了3個月的隨訪，所有病人中只有兩個病人支架內狹窄超過50%，一人局灶內支架再狹窄。所有病人均無彌散再狹窄而要求血運重建、無任何心血管不良事件。

4.5 EPC（endothelial progenitor cell）捕獲支架

EPC為血管內皮祖細胞，它來源于骨髓，是能直接分化為血管內皮細胞的前體細胞，不僅參與胚胎血管生成，而且最近研究發現其也參與出生后的血管新生過程，在局部缺血組織的新血管形成和損傷血管的重新內皮化方面發揮重要作用。EPC支架采用支架上依附血管內皮祖細胞的抗體進而捕獲血液中的血管內皮祖細胞，是血管內皮祖細胞集中于支架植入部分對支架區域的損傷血管進行修復。Aoki J［18］報道了16名病人成功植入血管內皮祖細胞捕獲支架，9個月僅有一例癥狀介導心腦血管的不良事件發生，盡管只服用一個月的氯吡格雷，但6個月無心腦血管的不良事件發生。血管照影顯示平均官腔丟失為0.63 +/- 0.52 mm，血管阻塞率為27.2 +/- 20.9%。實驗初步說明了血管內皮祖細胞捕獲支架的安全行和有效性，但仍需進一步研究血管內皮祖細胞捕獲支架對心血管病變的作用。

4.6 基因涂層支架

基因治療是醫藥領域最新的發展領域，它也有可能為心血管的疾病提供新的治療方法。目前對心血管疾病基因治療主要是通過基因轉導改變血管細胞和心肌細胞的性質，使其對某種病理蛋白過表達或抑制其表達而實現抑制球囊擴張后和支架植入后的再狹窄和內膜增生。目的基因特定在靶血管部位停留，對血管內皮或心肌進行轉染需要一個釋放和運輸載體，支架無疑成為首選。Walter DH［19］等對40只非高膽固醇和16只高膽固醇的兔子進行了血管內皮生長因子-2（VEGF-2）涂層支架的植入，在10 d后VEGF-2支架組的內皮修復就明顯高于對照組98.7+/-1% vs 79.0+/-6%， P<0.01)。3個月血管超聲顯示血管橫截面積為（4.2+/-0.4 vs 2.27+/-0.3 mm， P<0.001）有顯著性差異、血管橫截面積狹窄與對照相當的低（23.4+/-6 vs 51.2+/-10， P<0.001），VEGF-2支架為預防再狹窄又開拓了新的領域，除VEGF-2基因外還有很多的治療心血管疾病的基因已成功的被轉染，如前列腺素合酶和一氧化氮合酶均在體外轉染成功，并可以表達相應的蛋白和mRNA，隨著冠心病基因機制的逐漸明朗。未來基因治療將在心臟疾病治療領域起到更加重要的作用。

5 DES展望

隨著科學技術的進步，應對DES支架的三組成部分進行改進，在支架材料方面，應增加支架的彈性，降低其剛性，從而減少其對血管壁的損傷。在涂層基質方面可以采用生物相容性好的物質作為涂層，以降低支架引起的炎性反應和一系列不良事件。涂層藥物的選擇應在藥物動力學方面互補并合理聯合組合以期產生最好的效果。此外DES在循證醫學角度上，DES支架還應更加個體化，以期減少支架的不良反應及后遺效應。