【摘要】 視網膜和脈絡膜新生血管可引發玻璃體出血、視網膜下出血、牽引性視網膜脫離等，從而危害患眼視力。這類病變常見于老年性黃斑變性(age related macular degeneration， AMD)、糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy， DR)、視網膜靜脈阻塞(retinal vein occlusions， RVO)、早產兒視網膜病變(retinopathy of prematurity， ROP)等眼底病。當前，藥物治療新生血管（neovscularization，NV）主要是針對NV生成的不同階段抑制其生長。本文綜述了目前已用于臨床及正在進行臨床試驗的治療眼底新生血管的藥物。

【關鍵詞】 新生血管形成；抗新生血管藥物；視網膜；脈絡膜

AbstractRetina and choroid neovascularization(NV) may induce vitreous hemorrhage， subretinal hemorrhage and tractional retinal detachment and usually result in poor vision. It is often seen in the eyes with agerelated macular degeneration (AMD)， diabetic retinopathy (DR)， retinal vein occlusions (RVO) and retinopathy of prematurity (ROP). At present， drugs of NV mainly target the different phases of the angiogenesis and suppress its growth. We discusse the present antineovascular drugs which are used on clinic or under the clinicaltrial.  KEYWORDS：neovascularization; antineovascular drugs; retina; choroid

0引言

視網膜和脈絡膜病理性血管生長可引發一系列臨床病理改變，如：玻璃體出血、視網膜下出血、牽引性視網膜脫離等，這些改變嚴重威脅患眼視力。這類病變常見于AMD，DR，RVO，ROP等眼底病。目前眼科治療新生血管（NV）的方法有：（1）手術治療：如玻璃體切除手術；（2）激光治療：如激光光凝治療、光動力學治療（photodynamic therapy， PDT）、經瞳孔溫熱療法（transpupillary thermotherapy， TTT）；（3）放射療法：如低劑量放射治療等；（4）藥物治療：藥物途徑主要是針對NV生成的不同階段抑制其生長[1]。我們主要討論了目前已用于臨床及正在進行臨床試驗的治療眼底NV的藥物。

1皮質類固醇激素類

抗NV生成的激素通過改變毛細血管基底膜的構成，抑制內皮細胞增殖和遷移，調節血管生成過程中炎癥細胞的參與。抗NV生成的激素主要有三類：糖皮質激素、皮質醇代謝物和角鯊胺。

1.1曲安奈德

曲安奈德（triamcinolone acetonide， TA）是一種人工合成的含氟長效腎上腺糖皮質激素，有實驗表明當培養的人視網膜色素上皮細胞（retinal pigment epithelial， RPE）處于缺氧應激狀態下時，TA能降低血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）的表達，從而起到抗NV的作用［2，3］。也有實驗提示玻璃體腔內注射TA能有效抑制NV的生長［4］。這些都證明了TA在抗NV治療中具有重要作用。目前臨床上對TA的運用已從單獨治療轉變到聯合治療，如聯合PDT。近來，有報道認為玻璃體腔內注射TA可作為PDT治療AMD的輔助治療，可以減少PDT的治療次數以及提高其療效。聯合治療的理念基于TA作為一種類固醇激素，能減少PDT治療后的炎癥及滲出反應，與PDT在提高視力方面具有協同作用［5，6］。研究發現，就需要再次治療的數量和視力改善的程度而言，PDT聯合TA治療比單獨用PDT治療，兩次PDT治療間隔時間更長，且聯合治療更有益于視力提高［79］。然而，玻璃體腔注射TA具有以下并發癥：大約19%～43%的患者注射TA后1～3mo內眼壓升高，其中大約有3%的患者眼壓不能由藥物控制而需要行抗青光眼手術［10］。一些年長的患者在TA注射后1a，由于晶狀體后囊膜混濁或/和核性混濁需要行白內障手術。也有報道稱1/1000的患者出現感染性眼內炎，有的由于對藥物反應發生非感染性眼內炎，還有前房出現藥物結晶導致假性眼內炎發生［11］。當視力下降時，需要多次注射曲安奈德，單次注射20mg作用大約可維持6～9mo，如單次注射4mg大約為2～4mo。

1.2乙酸阿奈可他

乙酸阿奈可他是一種抑制NV生成的激素衍生物，但它不具有類固醇激素的活性，其代謝產物也無副作用，這就降低了眼內壓升高以及促白內障發展的風險［12］。它僅抑制發育成熟初期的血管生長，對已生長成熟的血管無抑制作用。有實驗表明，在AMD患者治療時，乙酸阿奈可他15mg球后注射組較安慰劑組視力損失三行以下的患者有統計學意義上的減少，且血管造影顯示該劑量可抑制局部NV生長［13］。三期臨床隨機雙盲試驗比較了乙酸阿奈可他與PDT治療AMD的安全性與有效性，發現乙酸阿奈可他組和PDT組治療后視力損失小于三行的患者比例分別是45%和49%，不具有統計學差異，在兩組中都未發現有不良事件發生［14］。

1.3角鯊胺

角鯊胺是一種氨基類甾體類激素，由角鯊魚的肝組織提取而來，具有抗腫瘤和選擇性抑制NV形成的作用。它可以抑制VEGF的信號途徑，同時抑制VEGF和整合素蛋白的表達，并可導致缺氧誘導的視網膜NV病變模型中NV的退化［15］。有研究表明，角鯊胺可抑制絲裂原誘導的血管內皮細胞的增生和遷移，然而對未激活的血管內皮細胞沒有明顯的作用［16］。多個動物模型實驗表明角鯊胺有抑制視網膜［17］和脈絡膜［18］NV形成的效果。目前全身使用角鯊胺治療AMD眼的CNV正在進行二期臨床試驗中。

2抗血管內皮生長因子相關藥物

眼內的代謝異常促使VEGF產生，NV的異常增生。目前抗NV形成的藥物主要是抗VEGF，從而達到抑制NV形成的目的。

2.1 Pegaptanib

Pegaptanib（Macugen）是一種大分子VEGF抑制劑，寡核苷酸適體，它可特異性結合VEGF的一種亞型——VEGF165，阻止它與細胞表面的受體結合。該藥已經在2004年得到FDA認證，用于治療AMD。VEGF165是影響NV生長和血管通透性的VEGF初始亞型，是阻止NV形成的理想的目標。多中心研究已證實了Macugen治療AMD有效。VISION試驗［19］證明玻璃體腔內注射Macugen第1年能減少約50%患者的視力丟失，在治療的第2年能穩定病情。Cunningham等［20］的試驗顯示，糖尿病視網膜病變患者用Macugen治療后視力提高，黃斑水腫有所改善，且大約50%左右的患者不需要再行激光治療。經對該藥治療1a與2a的患者比較，后者視力改善較前者更好，說明長期治療對該病患者視力改善更有幫助［21］。另有報道稱玻璃體腔內注射Macugen能抑制NV生成，但不影響正常血管的生長，相比較注射VEGFR1的Fc片段，它作為一個誘導受體會與所有的VEGF亞型結合，同時抑制了病理性及生理性的血管形成［22］。目前并沒有跡象表明性別、年齡、種族、虹膜顏色、造影顯示的病理類型、損傷范圍大小、基線視力等對治療效果有影響［23］。也沒有發現該藥具有全身毒性或與注射VEGF抑制劑相關的副作用［19］。目前大多數眼科醫生的治療劑量為玻璃體腔內注射Pegaptanib每6wk 1次，0.3mg/次，共48wk，9次。

2.2 Ranibizumab

Ranibizumab(Lucentis)是一種人源性VEGFA抗體Fab片段，已得到了FDA認證，且能結合所有活性形式的VEGFA（包括具有其生理活性的降解產物），防止它們與VEGFR1及VEGFR2結合，從而減少血管內皮細胞增殖和降低血管通透性，抑制NV生成。Lucentis只是VEGFA的抑制劑，并不抑制所有的VEGF。VEGFA被認為是NV生成的兩個重要方面——血管生成激活和血管通透性增加的重要調節因子，它還與AMD患者CNV發展［24］和糖尿病視網膜病變患者黃斑囊樣水腫（cystoid macular edema， CME）發生［25］有關。Lucentis由于缺少抗體Fc片段，所以可以減少眼部炎癥反應的發生［26］。MARINA證實了Lucentis可以保存AMD患者的原有視力，其中部分患者視力有所提高，血管滲漏范圍縮小［27］。ANCHOR［28］，FOCUS［29］臨床試驗認為Lucentis聯合PDT治療AMD患眼的CNV比PDT聯合安慰劑更有效。Chun等［30］的試驗證明了Lucentis對治療糖尿病視網膜病變黃斑水腫有效，患者的視力有所提高且中央視網膜厚度下降。與Macugen相比，Lucentis可以提高患者的視力，而非僅局限于保持原有視力。目前大多數眼科醫生治療劑量為玻璃體腔內注射Lucentis，1次/mo，0.5mg/次，共24mo。

2.3 Bevacizumab

Bevacizumab（avastin）是一種能結合所有活性形式的VEGFA的人源性全長單克隆抗體，2004年被FDA批準用于治療轉移性結直腸癌。該藥現已被廣泛用于治療CNV。有研究顯示，全身使用avastin治療濕性AMD，每2wk使用1次，每次5mg/kg，患者的視力、OCT和熒光血管造影結果都有統計學意義上的提高［31］，在該研究中，未發現患者有其他系統的副反應。另一項研究對已出現CNV的AMD患眼79眼，玻璃體腔內注射avastin（1.25mg）4～8wk后，發現患者視力提高，黃斑視網膜厚度降低，滲漏減少，未發現有眼部或全身的副反應［32］。玻璃體腔內注射avastin能安全有效減少CNV，穩定甚至提高患者的視力［33，34］。也有報道認為玻璃體腔內注射avastin對一些Macugen治療療效較差的患者也有一定的效果［35］，電生理研究顯示avastin對視網膜無副作用，相反，CNV區域在內的光感受器功能可得到一定程度的恢復［36］。

2.4VEGF TRAP

它是人VEGFR1的免疫球蛋白區結構域2和VEGFR2的免疫球蛋白區結構域3融合到人IgGFc片段的可溶性受體，與VEGF的親和力相當高，可結合循環系統和組織中所有的VEGF亞型以及相關的血管生成因子。給予小鼠模型全身或局部VEGF TRAP可抑制視網膜和脈絡膜的NV生長和血管滲漏［37］。 Nguyen等［38］對21只患有CNV的AMD患眼給予VEGF TRAP劑量分組玻璃體腔內注射，6wk后，患者的最佳矯正視力平均提高4.43個字母，最高劑量組提高13.5個，OCT顯示平均中心視網膜厚度下降104.5μm，熒光造影結果顯示高劑量組的CNV熒光滲漏的范圍明顯減少。評估眼內注射VEGF Trap療效三期臨床試驗正在進行中。

2.5 RNA干擾類藥物

RNA干擾（RNAi）也稱轉錄后基因沉默作用，它促使細胞內特定蛋白質的信使RNA(mRNA)前體降解，從而阻斷該蛋白質的生物合成。Sirna027是一種短干擾RNA，它可以下調VEGFR1的表達，減少VEGF介導的NV形成［39］。目前它的一期臨床實驗治療濕性AMD正在進行。Bevasiranib（Cands和ALNVEG01）是一種作用于VEGFA合成過程的短干擾RNA，它對已合成的VEGF蛋白無作用，與其他抗VEGF治療如Lucentis具有協同作用［40］。

2.6 sFlt1 (soluble Fmslike tyrosine kinase 1)

sFlt1是溶解性的VEGFR1，一種變異的VEGF拮抗劑，與VEGF有很高的親和力，可以阻止VEGF與其正常的受體結合。其生理濃度的比例還有待探討，在一些動物模型中證明用基因導入的方法將sFlt1導入小鼠視網膜有抗NV形成的作用［41］。

2.7雷伯霉素

雷伯霉素最初是由鏈霉菌屬產生的一種免疫抑制劑用于抗真菌治療。2002年，Guba等［42］報道了在活鼠體內雷伯霉素能有效地抑制腫瘤生長和血管生成，它抗NV的形成可能與降低VEGF的產量以及明顯抑制血管內皮細胞對VEGF的刺激反應有關。2004年，Dejneka等［43］在模型小鼠全身注射雷伯霉素后，發現視網膜和脈絡膜的NV形成同時受到抑制。

3色素上皮衍生因子相關藥物

PEDF是天然的抗血管生成因子，它促進異常血管的退化，對抗多種血管源性刺激因子，如：VEGF，FGF，PDGF，IL8。其作用機制為促進NV內皮細胞的凋亡從而引起NV的退化，抑制NV形成。實驗證明，CNV患者玻璃體樣本中PEDF的量相對于同齡健康者有所下降［44］。近來有研究表明，PEDF具有抗脈絡膜和視網膜NV的作用。但PEDF抗NV的作用是劑量依賴性的，大劑量的PEDF可以促進NV生長。在激光誘導的CNV模型中，低劑量的PEDF（90μg/mL）通過皮下微泵注射可以減少CNV的發生，但高劑量（360μg/mL）顯著增加CNV的發生［45］。PEDF抑制正在成熟過程中的NV的生長，并不影響已成熟的血管形成。AdPEDF是以腺病毒為載體攜帶的PEDF，玻璃體內注射后PEDF能持續分泌，并穩定存在于玻璃體內。AdPEDF治療濕性AMD一期臨床試驗已完成［4647］。

4基質金屬蛋白酶抑制劑

早期NV形成中，被激活的蛋白酶溶解血管基底膜和周細胞外基質的蛋白，微血管內皮細胞通過血管基底膜，浸潤、遷移，進入鄰近細胞外間質，形成NV芽。該浸潤過程與特異性細胞外MMPs和基質金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitor of metalloproteinases， TIMPs)的分泌和活性有關。MMPs和TIMPs之間平衡的破壞是NV產生的重要原因。VEGF通過血管平滑肌細胞上的VEGFR上調MMPs，MMPs通過降解細胞外基質釋放更多的VEGF，這一正反饋調節環路促進NV的形成。TIMPs可抑制MMPs的活性，并可抑制內皮細胞增殖誘導的生長因子，抑制血管形成［48］。視網膜色素上皮細胞中過度表達的TIMPs可抑制CNV形成［49］。

5信號通路抑制劑

5.1 PKC412 PKC412是一種口服的小分子量酪氨酸激酶抑制劑，能結合細胞內VEGF受體的酶活性區域，通過阻止受體磷酸化，抑制酪氨酸激酶的活性，抑制胞質內VEGF信號級聯反應。PKC412的作用不具有特異性，不僅對VEGFR2起作用，還作用于其他酪氨酸激酶，其中一些是細胞生長必須的。有研究發現，141例糖尿病黃斑水腫的患者口服了該藥物后，黃斑區視網膜厚度顯著下降，但是視力并無提高［50］。全身用藥帶來的副作用將限制此藥在眼科的遠期應用。

5.2 Ruboxistaurin Ruboxistaurin是一種口服的PKCβ的選擇性抑制劑。當高血糖時，PKCβ在循環系統中被VEGF激活，增加糖尿病各系統并發癥的可能性。一項針對29例不患有或患有輕度糖尿病視網膜病變患者的臨床試驗結果顯示，它可以改善高血糖引起的視網膜循環時間異常，減少NV滲漏［51］。

5.3 Vatalanib Vatalanib(PTK787/ZK 222584)是一種VEGFR酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制三種VEGF受體的酪氨酸激酶活性，阻止VEGF的信號轉導。臨床上該藥被用于抑制腫瘤的生長，有實驗［52］將Vatalanib注射入缺氧誘導視網膜病變的小鼠玻璃體腔內，結果顯示，注射40 microM劑量的小鼠NV模型視網膜異常血管增生明顯減少。局部注射Vatalanib可能成為治療缺氧性視網膜病變如PDR，RVO等的一種新途徑。

6展望 綜上所述，迄今為止研究的大多數抗NV藥物均旨在阻止NV的發展，可以使NV萎縮，但不能使已成熟的NV消退。對已成熟的NV采用PDT，TTT，激光光凝、放射治療，但病情稍有反復。目前一些學者采用PDT聯合TA，PDT聯合抗VEGF類藥物，通過利用不同的藥物作用機制，針對NV生成的不同階段，在抑制和消除NV上取得了較好的臨床療效［53，54］，提示聯合療法可能是治療視網膜和脈絡膜NV的一個較好的途徑。