【摘要】 目的從藥效學角度探討半夏瀉心湯君藥為何。方法采用均勻設計法對半夏瀉心湯進行拆方，測定各配比組方對胃酸含量、胃蛋白酶活性及胃黏液分泌的影響，針對實驗數據應用MATLAB軟件，建立藥味與藥效指標（胃酸、胃蛋白酶、胃黏液）的非線性影射模型，并應用該模型，分析半夏瀉心湯中各藥味在全方背景下的量-效關系。結果半夏對正常大鼠胃蛋白酶活性具有抑制作用，隨劑量的增加抑制作用增強；對大鼠胃酸分泌具有抑制作用，劑量小于21 g時隨劑量增加抑制作用增強。結論 半夏對胃分泌的影響的藥效學作用與半夏瀉心湯相似，提示半夏為半夏瀉心湯之君藥。

【關鍵詞】 半夏瀉心湯； 君藥； BP神經網絡； 數學建模 半夏瀉心湯出自張仲景之《傷寒雜病論》， 主治寒熱錯雜之痞證。該方由半夏、干姜、黃連、黃芩、人參、大棗、甘草組成，方中君、臣、佐、使齊備， 是《傷寒論》中少有君臣佐使齊備的大組方，其配伍規律在經方中極具代表性。 近年來， 有關半夏瀉心湯的研究不斷取得進展， 但對于“半夏瀉心湯的君藥為何”這一問題，歷代醫家眾說紛紜，各家對半夏瀉心湯君藥的認識并不統一，存在諸多爭議。那么，半夏瀉心湯究竟何者為君呢？本文將從藥效學角度對此問題作一探討。

1 材料

1.1 藥品與試劑生姜、半夏、炙甘草、黃芩、黨參、干姜、黃連、大棗（半夏瀉心湯各藥味+生姜）均購自同仁堂，并經生藥專家鑒定。拆方配比方案按均勻設計表進行。取干浸膏若干，研碎，加水適量，煮沸，調整生藥濃度1g/ml，4°C貯存。阿利辛蘭，BioRad 分裝；福林-酚試劑、牛血紅蛋白粉購于Sigma公司；其余試劑均為國產分析純。

1.2 動物SD大鼠，200～250 g，雌雄各半，隨機分為24組，每組15只。其中實驗組20組，正常對照1組。另設3經方組（半夏瀉心湯、生姜瀉心湯、甘草瀉心湯）。

1.3 儀器724微機型可見分光光度計，上海光學儀器廠。

2 方法

2.1 各組方的配比以各藥味作為考察因子，以各藥味的用量作為考察水平，取20水平。按均勻設計表得到20個配比組合（1～20組）。第21組為空白對照組，第22，23，24組分別為半夏瀉心湯組、甘草瀉心湯組及生姜瀉心湯組。組方配比見表1。

2.2 藥理實驗

2.2.1 胃液的采集 實驗組大鼠按人用量的7倍給藥，2次/d，連續5 d，對照組每日蒸餾水灌胃。大鼠禁食24 h，自由飲水，乙醚麻醉下開腹，將幽門結扎，十二指腸給藥一次，禁食禁水，自由活動4 h。將胃液收集在離心管中， 3 500 r/min離心10 min后，吸取上清待用。

2.2.2 胃酸的測定 取胃液0.1 ml，稀釋至1 ml，以1%的酚酞作為指示劑。用0.01 mol/L的氫氧化鈉溶液滴定，直至出現紅色為止。以所耗的氫氧化鈉量計量總酸度。結果見表2。

2.2.3 胃蛋白酶活性測定 采用改良安宋（Anson）氏法。640 nm比色，蒸餾水調零，讀取OD值。查L-酪氨酸標準曲線，按下列公式計算胃蛋白酶活性。胃蛋白酶活性（μg酪氨酸/ml胃液/min）=（測定管標準曲線讀數-對照管標準曲線讀數）×75。 結果見表2。

表1 拆方各組藥味劑量配比組成表（略）

2.2.4 胃液黏液結合量的測定 取胃液1 ml，加1%阿利辛蘭0.1 ml，pH 5.8的檸檬酸磷酸緩沖液3.3 ml，再加蒸餾水至5.0 ml，混勻。設標準管一只，內加阿利辛蘭0.1 ml，pH 5.8的檸檬酸磷酸緩沖液3.3 ml，用蒸餾水稀釋至5.0 ml。將樣品及標準管于20℃室溫靜置24 h后， 2 500 r/min離心10 min，取上清液，在615 nm比色。所得OD值與加入胃液中阿利辛蘭OD值的差值，即胃液黏液的結合量，計算方法如下： 1 mg－測量值/標準值×1mg=mg阿利辛蘭。結果見表2。

2.2.5 數據處理各組實驗數據的組間比較采用方差分析的方法。并對實驗數據應用MATLAB6.5軟件，建立基于BP神經網絡數學模型，創建半夏瀉心湯的藥味藥量與藥效指標（胃酸、胃蛋白酶、胃黏液）的非線性影射模型。

2.2.6 模型建立選取組成半夏瀉心湯的7味藥物及生姜（半夏、生姜、黃芩、黃連、黨參、甘草、大棗、干姜）作為輸入層神經元，以表示3個復方的配伍要素。選取胃酸、胃蛋白酶、胃黏液藥效學指標作為輸出神經元，以表示不同配比的影響結果。中間層選擇1層神經元。所有實驗數據在輸入前應用規格化函數進行處理，使所有輸入、輸出樣本規范到［-1，1］的范圍內。隱層單元數的確定采用了“試錯法”［1］進行確定。設置最大的循環迭代為5 000；設定收斂誤差為0.001。BP神經網絡算法采用動量法和學習速率自適應調整兩種策略相結合。 將所得的藥理實驗數據及半夏瀉心湯不同的配比輸入，通過4 000余次的訓練，網絡收斂致目標誤差為0.001，從而建立起拓撲結構為8-10-3的藥味藥量與藥效學指標的非線性影射模型。

表2 藥物不同配比對正常大鼠胃分泌的影響（略）

2.2.7 模型評價通過測定組與擬合組數據組間差均方誤差函數、擬合圖等看出，模型對學習過和未學過樣本具有很好的擬合與預測能力，學習過的樣本誤差＜10%，未學習過的樣本誤差＜20%。胃分泌模型均方誤差為14.69。反映藥味、藥量與胃分泌關系模型網絡預測性能良好。藥味藥量與藥效學指標的網絡模型建立。

2.2.8 模型應用通過應用藥味與藥效學指標的非線性影射模型，可以得出各藥味在全方背景下的量效關系。結果顯示：半夏對正常大鼠胃蛋白酶活性具有抑制作用，隨劑量的增加抑制作用增強；對大鼠胃酸分泌具有抑制作用，劑量小于21 g時隨劑量增加抑制作用增強，大于21 g時抑制作用減弱，甚至會出現促進胃酸分泌的作用。而其他各藥味中干姜對正常大鼠胃蛋白酶活性具有抑制作用，但對大鼠胃酸分泌、胃黏液分泌具有輕微的促進作用；黨參對正常大鼠胃蛋白酶活性具有抑制作用；黃芩、黃連、大棗、甘草、生姜多對胃蛋白酶、胃酸分泌有促進作用，而對胃黏液分泌有抑制作用。本文僅給出半夏在半夏瀉心湯全方背景下的藥量與藥效（胃酸、胃蛋白酶、胃黏液）關系圖。如圖1。

圖1 半夏劑量變化與胃酸、胃蛋白酶、胃黏液的關系（略）

4 討論 關于半夏瀉心湯何者為君的問題眾說紛紜，概括起來講主要有以下幾種說法，如認為半夏為君，該觀點占主要地位，還有學者認為黃連為君，認為半夏、黃連為君，認為黃連、干姜為君，認為半夏、黃連、干姜共同為君。盡管學者對半夏瀉心湯君藥的認識眾說紛紜，但其主流思想仍為半夏。如清·錢湟［2］提出以藥物性味功效為依據，確立半夏瀉心湯中的君藥為半夏。清·柯琴［3］、清·羅美［4］、閻德潤［5］等提出以癥狀為依據，確立半夏瀉心湯中的君藥為半夏。清·秦之禎［6］提出以痰飲病機為依據，確立半夏瀉心湯中的君藥為半夏。還有當代著名醫家劉渡舟［7］教授也贊同半夏為君的說法。 眾多醫家多從中醫理論就半夏瀉心湯君藥為半夏給予了闡釋，但缺乏客觀的藥效學依據。為解決該問題，本文從藥效學的角度，通過實驗研究探討半夏瀉心湯君藥的具體內涵。本研究通過對半夏瀉心湯進行拆方，得出半夏等8味藥在半夏瀉心湯全方背景下的量效關系。研究結果顯示：半夏對正常大鼠胃蛋白酶活性具有抑制作用，隨劑量的增加抑制作用增強；雖然黨參干姜對胃分泌也具有抑制作用，但結合本課題的其他研究（半夏瀉心湯對胃腸運動的影響的實驗研究顯示半夏對胃腸運動具有雙向調節作用），以及以往對半夏瀉心湯全方藥效學的研究［8，9］，認為半夏與半夏瀉心湯對小鼠胃分泌的影響方面具有一定的一致性，即半夏的藥效學作用與半夏瀉心湯所主病癥具有相似性，提示半夏可能為半夏瀉心湯之君藥。 中醫認為心下痞是由寒熱錯雜之邪痞塞于中焦，脾胃升降失和所致，故當兼見惡心、嘔吐等胃氣不降之證，以及腸鳴、下利等脾氣不升之證。《金匱要略·嘔吐·下利病脈證治》謂：“嘔而腸鳴，心下痞者，半夏瀉心湯主之”。本研究顯示半夏可以通過減少胃酸分泌，減少胃蛋白酶活性，從而減輕胃黏膜損傷，起到治療消化系統疾病的作用。這與以往對半夏瀉心湯的藥理實驗研究結果一致，同時也與中醫所述半夏瀉心湯所主病證相符。提示半夏可能為半夏瀉心湯的君藥。 另外，以往醫學預測模型的建立多選用回歸方法進行建模，本試驗也嘗試試用了該方法建模，但模型效果比較顯示，對于該問題，多元回歸分析模型的擬合及預測能力遠不如神經網絡模型［10］。如果考慮到復方配伍中存在非線性的問題，而應用非線性回歸模型時，又會遇到模型選擇困難的問題，即目前對于中醫復方配伍的非線性關系，尚無成功的、可引用的模型可以借鑒，難以選擇應用何種模型建模。而BP神經網絡通過對數據的學習建立模型，不需要現成的數學模型建模，適合應用于中醫復方的非線性配伍的研究中［11］。該研究結果也顯示了BP神經網絡對學習過的樣本有非常優秀的擬合能力，而對未學過的樣本也有較好的預測能力。 該研究提示半夏瀉心湯君藥為半夏，其藥效學依據為：半夏可以通過減少胃酸分泌及減少胃蛋白酶活性，減少對胃黏膜的損傷，從而起到治療消化系統疾病的作用。該研究為半夏瀉心湯君藥為半夏的觀點提供了客觀的藥效學依據。

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