【論文摘要】：目的：了解Dipasic對耐藥菌株是否有效及其藥物抑菌濃度。方法：藥敏培養基內加入10種不同濃度抗結核藥物，加入結核菌菌液10-3毫克。結果：四周后觀察三種抗結核藥物耐藥情況。結論：DPC是一種獨立的抗結核藥物對耐藥結核菌都有效，但在1μg濃度時仍有30%生長，認為用藥量量應加倍。

【關鍵詞】：Dipasic 耐藥性

【論文】：抗結核藥物的使用，在結核病防治上起了劃時代的作用。50年代采用INH+PAS聯合治療，取得了較好療效。但PAS服用量大，消化道反應多，病人不能耐受，90%不能完成治療程。瑞士Geistlich藥廠研制的Dipasic（簡稱DPC）（德國又名GEWO399），是以特殊方法，將INH與PAS合成的化合物。它能代替INH+PAS聯合用藥，增加療效，副作用明顯比PAS為少，德國Freudenthal等50余位專家均有Dipasic臨床應用的報告，認為有效。但無Dipasic耐藥性的報道。當前，我國耐藥性病人不斷增加，尋求合理用藥，是當務之急，為此我們對Dipasic作耐性研究，目的在于，（1）了解Dipasic對耐藥菌株是否有效？（2）Dipasic的藥物抑菌濃度如何？以便研究用量與用法，提高臨床療效。1、研究方法：從安徽醫科大學附屬醫院的門診及病房肺結核病人的痰進行結核菌培養，無論病人是初治抑復治，亦不分男女老少，凡痰菌培養陽性者，即作為研究對象。結核菌的檢驗，按標準常規操作進行。藥敏培養基的制備：液體雞蛋培養基內，按比例加入抗結核藥物，其濃度按我國藥敏標準，如INH、PAS、TB1，每毫升分別為1μg及10μg，SM、KM、CPM分別為10μg，RFP及RFD分別為50μg及250μg，EMB為5μg及50μg。Dipasic則暫定為每毫升含藥0.1μg、0.5μg、1.0μg及10μg四種。加入藥物后，充分搖勻混合后，分裝在中試管內，每管5毫升，擺成斜面，進行85℃—90℃一小時凝固滅菌，24小時后再滅菌一次，制成的含藥培養基，保存在冰箱，一個月內有效。菌液制備：取培養基上生長一個月內的菌落，于磨菌器內滅菌生理鹽水研磨呈均勻的菌液，再加滅菌鹽水稀釋，與標準管比較（制成每毫升含1毫升的菌液），最后100倍稀釋成每毫升含10-2毫克菌液備用。菌液接種：將含不同濃度的含藥培養基順序排列，并有不含藥物的培養基作為對照。取每毫升含10-2毫克的菌液，每管接種0.1毫升，接種菌量為10-3毫克的菌液。放在37℃溫箱內培養，每周觀察一次，四周報告結果。報告的標準是，如培養基上無菌生長者為（一），培養基上有菌落數在50個以下者為（+），培養基上菌落數50個以上，但無融合者為（++），培養基上菌落大部分融合者為（+++）。2、研究結果：我們研究的10種抗結核藥物耐藥性試驗，這10種抗結核藥物是：INH、PAS、DPC、TB1、EMB、RFP、RFD、SM、KM及CPM，圍繞本文目的，我們僅取30例病人的其中INH、PAS及DPC三種藥物的耐藥性進行分析，其他另行報道。INH、PAS的濃度，按國家耐藥性標準，分為1μg及10μg，以每毫升1μg為耐藥上界，1μg藥濃下不能生長者為陰性，為敏感菌。1μg生長者為陽性，為耐藥菌。DPC的濃度，由于我們尚需尋求合適的抑菌濃度，故分為每毫升含藥0.1μg、0.5μg、1.0μg及10μg四種不同的濃度。為便于統計比較，暫以1μg作為耐藥標準，1μg以下者為敏感，1μg以上者為耐藥。

表1 30例耐藥情況分析

培養結果 INH（%） PAS（%） DPC（%）

敏感 3（10.0） 22(73.3) 20(66.6)

耐藥 27(90.0) 8(26.7) 10(33.4)

從表1可見耐INH菌珠已達90%，耐DPC菌株為33.4%，經統計學處理，X2=27.44，P＜0.001，有高度顯著性。PAS與DPC比較，經統計學處理，校正卡方為0.062，P＞0.05，無顯著性。

表2 敏感與耐藥程度的分析

培養結果 INH PASDPC

（一）3(10.0%)22(73.4%) 20(66.6%)

（＋）1(3.3%) 2(6.6%)3(10.0%)

(＋＋)4(13.3%)3(10.0%) 6(20.0%)

(＋＋＋) 22(73.4%) 3(10.0%) 1(3.3%)

表1和表2可以說明INH、PAS、DPC為三種不同的抗結核藥物，他們對不同的結核菌，有不同的敏感與耐藥情況。從8例耐PAS菌株中，我們發現，此8例同時有三種以抗結核藥物之耐藥，耐DPC菌株10例中，也有此一現象，是多種耐藥性菌株。

表3 30例DPC抑菌濃度的分析

抑菌濃度（μg） 培養陽性 培養陰性

0．1 30（100%） 0（0%）

0．5 18（60%）12（40%）

1．0 9（30%） 21（70）

10．0 2（6.6%）28(93.4%)

從表3可見，DPC抑菌濃度，1μg尚有9例培養仍可生長，10μg時有6.6培養陽性。

3、討論：過去，有人認為DPC是一種INH+PAS的混合物，我們的研究證明從耐藥性及耐藥程度分析，DPC是獨立的一種抗結核藥物，是INH與PAS的一種化合物，當前，我國耐INH菌株已達90%，這樣的耐藥性，仍在廣泛應用，是否降低療效，值得重視。INH耐藥后，是否致病力全均下降，從我們的結核菌培養后生長時間看，并未發現耐藥菌的生長延緩。比統計學看來，耐INH菌株，應用DPC仍有效，差異有高度顯著性。因此，DPC可否作為另一種抗結核藥物，與RFP、RFD等聯合應用，關鍵在于DPC是否和PAS那樣，對RFP、RFD吸收有障礙，會降低RFP的血濃度，降低療效。如果DPC并沒有PAS這一代謝現象，則DPC作為另一抗結核藥物，其應用前景就較為廣闊了。Kowilsky氏測定DPC服用后血濃度的記載，氏用DPC與INH同量時，血濃度1小時5.8mg/L，3小時6mg/1，7小時4.56mg/L，12小時2.6mg/L，14小時2mg/L，氏認為DPC明顯優于INH，其優點是：（1）DPC排泄慢，INH12小時血濃度僅有0.003mg/L，而KPC仍有2.6mg/L，14小時時INH濃度已為”0”，KPC仍高達2mg/L。（2）血濃度KPC比INH高，在二者給同樣的藥量時，INH血濃度為5.2mg/L，DPC則為5.8mg/L。從Wilbrandt氏[1]LD50的研究中，DPC對小白鼠及兔的LD50一倍于INH，每公斤體重達0.4mg，因此DPC的毒性是很小的，應用大于INH一倍的用量是完全可以耐受的。從我們的研究中，也可以看出，DPC和INH同樣的1μg耐藥性分界線是不夠的，1μg有30%陽性，要提高療效，加大用量，似屬必要。也就是說，INH每日常規用量6mg/kg，DPC用量應為12mg/kg，或更高些。4、結論：作者用結核菌培養及耐藥性測定的方法研究結果，認為DPC是一種獨立的抗結核藥物，在各種抗結核藥物耐藥性增加的情況下，為了便于聯合治療，DPC有一定的實用價值。鑒于DPC1μg仍有30%生長，認為用量應加倍，提高血濃度，以求提高療效，建議推廣應用。