【摘要】 目的：比較國產和進口格列吡嗪片在健康志愿者體內的吸收、分布、代謝和排泄. 方法：健康男性志愿受試者12例，單劑量口服國產和進口格列吡嗪片10 mg，用標準二階段交叉設計自身對照實驗方法，以高效液相色譜法測定血漿中格列吡嗪的經時濃度，計算藥動學參數. 結果：國產和進口格列吡嗪片在健康志愿者體內的藥時曲線均符合一級吸收的單室模型，兩種格列吡嗪片的主要藥動學參數Tmax， Cmax和 AUC(0-17)分別為（2.6±0.5） h和(2.6±0.5) h； (609.7±112.9) ng/mL和(568.8±101.9) ng/mL；（4499.8±969.0）ng/mL和(4108.3±724.9) ng/mL. 結論：國產和進口格列吡嗪片的藥代動力學參數無差異. 【關鍵詞】 格列吡嗪片 藥代動力學 高效液相色譜法 0引言 格列吡嗪是一種親脂性弱酸，為第二代磺脲類口服降血糖藥. 口服吸收快速完全，且無首過效應，其體內作用機理是直接刺激胰島素β細胞的分泌功能，促使內源性胰島素的釋放增加而降低血糖. 臨床療效確切，常用于治療Ⅱ型糖尿病［1-2］. 如今該藥生產廠家眾多，藥品質量問題較為普遍，如輔料及生產工藝等因素的不同可直接造成格列吡嗪片在人體內藥物釋放特征的改變［3］. 釋藥過快會導致患者血糖過低，而釋藥過慢則降血糖效果不佳. 為確保我院臨床用藥的質量，我們采用高效液相色譜法對12名健康男性志愿受試者單劑量口服國產和進口格列吡嗪片后的主要藥代動力學參數進行了比較，旨在為指導臨床安全、合理的用藥提供科學理論依據［4-5］. 1材料和方法 1.1材料 1.1.1儀器LC10AVP高效液相色譜系統，7725型進樣閥（配100 μL定量環），SPDM10AVP二極管陣列紫外可見檢測器，CTO10AVP柱箱，Classvp5.032色譜工作站；Hypersil C18不銹鋼分析色譜柱（150 mm×4.6 mm， 5 μm）. 1.1.2藥品和試劑受試制劑：格列吡嗪片（西安金花企業集團股份有限公司高新制藥廠研制，批號：031010，5 mg/片）；參比制劑：格列吡嗪片（意大利Farmitalia Carlo Erba公司，批號：040521，5 mg/片）；格列吡嗪標準品（西安金花企業集團股份有限公司高新制藥廠提供，含量為98.91%）. 甲醇和乙腈為色譜級，其它試劑均為分析純. 實驗過程中均使用去離子注射用水. 1.2方法 1.2.1色譜條件按文獻［6-7］法加以改進，流動相為乙腈（含1 g/L三乙胺和15 g/L冰醋酸)-水=40∶60. 固定相為Hypersil C18色譜柱(150 mm×4.6 mm，5 μm)，流速為1.0 mL/min；柱溫為室溫；進樣量為100 μL；檢測波長225 nm（在本條件下，經UV掃描，該波長為最大吸收處）. 1.2.2專屬性在本色譜條件下，格列吡嗪的保留時間為5.88 min(圖1)，血漿中干擾物質與格列吡嗪可達基線完全分離，確保分析的專一性. 1.2.3給藥方案l2例男性健康受試者，年齡（23.7±3.0）歲，體質量(60.9±7.9)kg，身長(170.6±3.7) cm；血、尿常規、肝功、腎功及心電圖檢查均正常，無藥物過敏史. 以標準二階段交叉設計（twoperiod crossover design）自身對照試驗法，將12例受試者隨機分為兩組，試驗第一階段第一組口服國產的格列吡嗪片10 mg，第二組口服進口格列吡嗪片10 mg. 經2 wk清洗期后，兩組交換服藥品種進行第二階段試驗. 受試者試驗前禁食12 h，于次日07:00空腹用200 mL溫開水按規定的劑量及方法給藥，服藥后4 h 和10 h進食統一餐，服藥前及服藥后0.5，1，l.5，2，3，4，6，8，10，12，17 h分別抽取空白血樣5 mL，置肝素抗凝管中，離心分離出血漿后密封置-20℃冰箱中保存，待測. 1.2.4血漿樣品預處理精取血漿樣品1.0 mL于試管中，加人適量格列吡嗪標準液，每支試管均加人0.5 mol/L鹽酸200 μL，漩渦混合1 min，再加入5.0 mL氯仿，漩渦混合萃取3 min，離心(15 000 r/min，-15℃) 10 min. 精取氯仿層4.0 mL于尖底試管中．在40℃水浴中以氮氣流揮干，殘渣加130 μL甲醇漩渦混合溶解(冰浴中)，100 μL進樣分析. 2結果 2.1標準曲線的制備取混合人空白血漿1.0 mL共8份．分置于試管中，加入適量格列吡嗪標準液，配制成濃度分別為l0.3l7，25.055，50.109，103.166，206.332，397.926，604.258，810.590 ng/mL的血漿樣品. 按1.2.4項下的處理方法操作，記錄各色譜峰的峰面積. 以配制的格列吡嗪濃度（C）為橫坐標，以相應的色譜峰面積（A）為縱坐標，用加權最小二乘法進行回歸運算，求得標準曲線回歸方程為C=1.9628×l0-3A+1.6693 (r=0.999，n=6)，最低檢測濃度為8 ng/mL(按S/N=3計). 2.2回收率的測定取1.0 mL混合空白人血漿，分別配成高、中、低三個濃度的血漿樣品（618.996，265.284和32.424 ng/mL）. 每種濃度配6份，按樣品預處理方法操作后進行分析，將所得峰面積代入標準曲線求出測得量與已知加入量相比得方法回收率；將所得峰面積與同量的格列吡嗪標準溶液直接揮干進樣所得峰面積相比得提取回收率. 結果方法和提取回收率相近（表1）.表1格列吡嗪的方法和提取回收率（略） 2.3精密度的測定取空白人血漿加入適量格列吡嗪標準液，配制成低、中、高濃度的血漿樣品，濃度分別為29.476，221.07和707.424 ng/mL，在1 d和8 d內照樣品測定法重復測定6次，求得格列吡嗪日內和日間精密度（表2）.表2格列吡嗪的日內和日間精密度(略） 2.4穩定性本試驗考察格列吡嗪血漿樣品冰凍前及-20℃冰凍兩周后的穩定性. 取1.0 mL空白人血漿18份加入適量格列吡嗪標準液，分別配成高、中、低三種濃度血漿樣品（707.424，221.070和29.476 ng/mL），按1.2.4項下樣品預處理的方法處理后，計算冰凍2 wk及凍融對樣品穩定性影響，求得冰凍前后濃度變化比率分別為（100.35±5.19）%，（99.32±3.42）%，（100.13±2.18）%. 2.5藥動學將血藥濃度時間數據經中國數學藥理學會開發的3P97藥動學統計軟件處理，Tmax和Cmax為實測值，以CT曲線末端直線部分血藥濃度的對數與對應時間點進行線性回歸，求得消除速率常數Ke；以T1/2Ke=0.693/Ke，得到格列吡嗪片劑的體內消除半衰期. 用梯形法求算兩種格列吡嗪片的AUC(0-17h)和 AUC（0-∞），（AUC0-∞=AUC0-t+Ct/Ke）. 結果表明，格列吡嗪片劑在健康志愿者體內的處置符合一室模型，其主要藥動學參數（表3），兩種制劑交叉給12名健康受試者，平均藥時曲線相近（圖2）.表3健康志愿者口服10 mg格列吡嗪片后的藥動學參數(略）

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