【摘要】 目的：分析比較進(jìn)口與國產(chǎn)甲氨蝶呤（HD-MTX）在預(yù)防治療兒童急性淋巴細(xì)胞髓外白血病過程中不良反應(yīng)的發(fā)生率。方法：選擇53例急性淋巴細(xì)胞白血病患兒，分別使用進(jìn)口與國產(chǎn)不同廠家HD-MTX，統(tǒng)計(jì)其發(fā)生胃腸道反應(yīng)、皮疹、粘膜損害、肝功能損害、骨髓抑制、繼發(fā)感染等不良反應(yīng)的發(fā)生率。結(jié)果：使用國產(chǎn)和進(jìn)口甲氨蝶呤患兒總的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；國產(chǎn)MTX肝功能損害不良反應(yīng)的發(fā)生率較進(jìn)口的高（P＜0.01)，而進(jìn)口MTX骨髓抑制不良反應(yīng)的發(fā)生率較國產(chǎn)高（P＜0.01)。結(jié)論：在臨床使用甲氨蝶呤的過程中，應(yīng)予以注意和及時(shí)采取相應(yīng)措施。

【關(guān)鍵詞】 甲氨蝶呤；兒童；髓外白血病；不良反應(yīng)

［Abstract］Objective:To analyse the adverse drug reaction of high dose methotrexate (HD-MTX) in treatment of childhood acute lymphoblastic extramedullary leukemia (ALL).Methods:The rates of the adverse drug reaction in the duration of HD-MTX treatment and before next treatment were recorded and analysed.Results:The total adverse drug reaction of the two MTX was equal， but the difference of the rates of the liver injury and bone marrow suppression between the two MTX were significant. The rate of liver injury was higher when treated with domestic methotrexate， and the rate of bone marrow suppression was higher when treated with imported methotrexate.Conclusions:While methotrexate is in use， some measures should be taken accordingly.

［Key words］Methotrexate;Child;Extramedullary leukemia;Adverse drug reaction

大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）加四氫葉酸鈣解救方案目前作為兒童急性淋巴細(xì)胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）預(yù)防和治療髓外白血病（extramedullary leukemia）及全身強(qiáng)化治療的重要措施，在提

高兒童ALL的無病生存率方面起到了重要作用［1］。在取得臨床療效的同時(shí)，不良反應(yīng)如骨髓抑制、肝腎功能的損害、消化道反應(yīng)、粘膜損害、皮疹等時(shí)有發(fā)生［2］。在臨床治療過程中我們發(fā)現(xiàn)，不同廠家生產(chǎn)的MTX其不良反應(yīng)發(fā)生率不盡相同，對不同廠家MTX不良反應(yīng)發(fā)生情況的了解，有助于臨床對此類不良反應(yīng)的預(yù)防和治療。現(xiàn)回顧性分析2004年7月～2007年7月間我院血液內(nèi)科收治的53例患兒使用國產(chǎn)、進(jìn)口HD-MTX的過程中不良反應(yīng)的發(fā)生情況，報(bào)告如下：

1 資料與方法

1.1 病例的診斷和入選標(biāo)準(zhǔn)

白血病患兒的診斷依據(jù)1998年“小兒急性白血病診療建議”［3］中急性淋巴細(xì)胞白血病的診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)骨髓形態(tài)、組織化學(xué)染色、免疫分型、細(xì)胞遺傳學(xué)診斷高危患兒36例，標(biāo)危患兒17例，年齡0.6～15歲。使用國產(chǎn)MTX（江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，規(guī)格100 mg）的28例為A組，其中高危20例，標(biāo)危8例；使用進(jìn)口MTX（法瑪西亞普強(qiáng)公司，規(guī)格1 g/10 mL）的25例為B組，其中高危16例，標(biāo)危9例。A、B兩組患兒高危、標(biāo)危構(gòu)成比比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.3345，P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 HD-MTX的化療方法 按照“兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議（第二次修訂草案）”［3］進(jìn)行。所有患兒于誘導(dǎo)緩解和鞏固治療后，開始庇護(hù)所預(yù)防治療，庇護(hù)所預(yù)防治療貫穿于整個(gè)治療過程中。在MTX治療前后堿化水化尿液，每天液體總量3 000 mL/m2，連續(xù)3 d。HD-MTX化療前靜脈滴注止吐藥恩丹西酮。HD-MTX劑量為3 g/m2體表面積。開始使用HD-MTX 3次，早期強(qiáng)化后每間隔3月一次，共6～8次。先用總劑量的1/6（最多不超過500 mg）在30 min內(nèi)快速靜脈滴注后，剩余的劑量持續(xù)24 h維持靜脈滴注。開始用藥36 h后行四氫葉酸（CF）解救。CF首次劑量30 mg/m2靜脈滴注，以后15 mg/m2肌肉注射，6 h一次，共8次，總劑量為MTX的4%。開始治療后2 h鞘內(nèi)三聯(lián)內(nèi)鞘注射。HD-MTX治療期間每日生理鹽水漱口、四氫葉酸鈣涂口。

1.2.2 不良反應(yīng)觀察方法 記錄治療開始至下一次化療前患兒出現(xiàn)的胃腸道反應(yīng)、粘膜損害及皮疹情況。比較患兒化療后下一療程前白細(xì)胞減少、惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)、粘膜損害、肝功能損害、繼發(fā)感染等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 總的不良反應(yīng)

53例中共使用HD-MTX 274例次。A組使用HD-MTX 144例次，出現(xiàn)不良反應(yīng)62例次，其中男35例次，女27例次，不良反應(yīng)發(fā)生率43.1%。B組使用HD-MTX 130例次，出現(xiàn)不良反應(yīng)54例次，其中男34例次，女20例次，不良反應(yīng)發(fā)生率41.5%。兩組患兒不良反應(yīng)總的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 胃腸道反應(yīng)

A組10例次（35.7%）、B組8例次（32.0%）于用藥24 h內(nèi)出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹部不適、食欲減退等不良反應(yīng)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果見表1。表1 兩組胃腸道反應(yīng)比較（略）

2.3 粘膜損害

粘膜損害主要表現(xiàn)為口腔潰瘍、腸道粘膜炎（腹瀉、腹痛、便血）等，其中A組11例次（39.3%），B組12例次（48.0%）發(fā)生粘膜損害，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果見表2。表2 兩組粘膜損害比較（略）

2.4 肝功能損害

主要表現(xiàn)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高，一般認(rèn)為ALT＞80 U/L即為升高，經(jīng)保肝治療1～2周，所有病例ALT均降至正常，兩組比較A組肝功能損害高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果見表3。表3 兩組肝功能損害比較（略）

2.5 腎功能損害

以尿素氮（BUN）、肌酐（Cr)、堿性磷酸酶（AKP）、鈣（Ca)、磷（P）等指標(biāo)反映腎功能情況。兩組于HD-MTX治療前查血清尿素氮、肌酐、堿性磷酸酶、鈣、磷等均在正常范圍。HD-MTX治療后血清尿素氮、肌酐、堿性磷酸酶、鈣、磷等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），結(jié)果見表4。 表4 兩組治療后腎功能比較（略）

2.6 骨髓抑制

主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞減少，用藥后1周達(dá)最低值（1.0～3.0）×109/L，A組11例次（39.3%），B組20例次（80.0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；血紅蛋白及血小板降低不明顯。結(jié)果見表5。表5 兩組骨髓抑制比較(例)（略）

2.7 繼發(fā)感染

表現(xiàn)為上呼吸道感染、口腔感染、下呼吸道感染。

其中A組8例次(28.6%)，B組5例次（20.0%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果見表6。表6 兩組繼發(fā)感染比較（略）

3 討論

MTX是葉酸拮抗劑，通過抑制細(xì)胞中二氫葉酸還原酶，抑制四氫葉酸的合成，影響DNA的合成，對快速增殖的腫瘤細(xì)胞和更新快的細(xì)胞均有殺傷效應(yīng)。在兒童ALL治療中，由于常規(guī)劑量的化療藥物不易透過血腦、血睪屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)、睪丸等庇護(hù)所，腦脊液中MTX濃度很低，從而使這些部位成為化療藥物的盲區(qū)部位，這些部位殘留的白血病細(xì)胞是造成復(fù)發(fā)的主要原因，因此，加強(qiáng)對庇護(hù)所白血病的防治是使患兒持續(xù)緩解、避免復(fù)發(fā)、直至治愈的重要環(huán)節(jié)。近年來國內(nèi)外普遍采用HD-MTX庇護(hù)所預(yù)防，增加MTX劑量可明顯提高血液和腦脊液的MTX藥物濃度，有效地預(yù)防了髓外白血病的發(fā)生［4］。我院近3年治療兒童ALL治療過程中，僅有2例（3.77%）患兒因CNSL而復(fù)發(fā)，A、B兩組各1例。無睪丸白血病的發(fā)生。

但隨著MTX濃度的增大，HD-MTX的不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度也明顯增加，特別是肝功能損害和骨髓抑制。為減輕HD-MTX的不良反應(yīng)，臨床在使用時(shí)通過大量的水化、堿化尿液，使用MTX拮抗劑四氫葉酸鈣解毒和監(jiān)測MTX的血藥濃度等辦法，有效減少、減輕了不良反應(yīng)的發(fā)生。通過回顧分析我院使用兩種不同廠家的HD-MTX不良反應(yīng)的發(fā)生情況，提示在臨床使用這兩種MTX的過程中，使用國產(chǎn)的MTX更應(yīng)該注意預(yù)防患兒肝功能損害的發(fā)生，而使用進(jìn)口的MTX更應(yīng)該注意患兒可能發(fā)生的骨髓抑制不良反應(yīng)。

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