【摘要】 目的 比較國產與進口唑來膦酸注射液治療惡性腫瘤骨轉移的成本—效果比。方法 對惡性腫瘤骨轉移患者178例隨機分為兩組，93例使用國產唑來膦酸注射液，85例使用進口唑來膦酸注射液，每4周重復使用1次。觀察比較兩組患者生活質量改善率及不良反應發生率。結果 國產唑來膦酸注射液與進口唑來膦酸注射液在生活質量改善率方面分別為37.63%（35/93）和42.35%（36/85），在不良反應發生率方面分別為22.58％（21/93）和23.53％（20/85），兩者差異均無統計學意義。結論 成本—效果比顯示，國產唑來膦酸較進口唑來膦酸低。

【關鍵詞】 唑來膦酸 生活質量 不良反應 成本—效果比

【Abstract】 Objective To make a comparison study on the ratio of costs to effect of treating malignant tumor bone metastases with Zoledronic acid injection between China-made and imported.Methods The patients with the disease of malignant tumor bone metastases were pided into two groups and treated them with the Zoledronic acid injection of with either China-made and imported respectively every four weeks. After that， the improvement of life quality and the incidence of adverse reactions on the patients fromthe two groups were observed. Results The improvement of life quality by the China-made Zoledronic acid injection was 37.63%(35/93) and that was 42.35%(36/85) by the imported injection. The incidence of adverse reactions on the injection was 22.58％（21/93）23.53％（20/85）by China made and imported respectively， neither has little difference， it is espectively 22.58% and 23.53% from in and broad. It tells us that the domestic Zoledronic acid injection has a lower ratio of costs to effect than the import.

【Key words】 Zoledronic Life quality Adverse reaction The ratio of costs to effect

骨轉移是惡性腫瘤晚期常見的并發癥之一，是癌癥疼痛和降低患者生活質量的主要原因。轉移性骨病可引起骨痛、病理性骨折、高鈣血癥、脊髓壓迫等骨相關事件(SRE)［1］。因此，在2005年的美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上專家提出，治療腫瘤轉移性骨病的根本目標為：減輕癌癥患者痛苦，預防、減少或推遲SRE的發生。而唑來膦酸作為第三代雙膦酸鹽類藥能有效緩解骨轉移引起的骨痛和高血鈣癥，與第二代帕米二膦酸鹽類比較最大的特點是高效，低劑，作用迅速，并且具有良好的耐受性［2］，是目前治療和預防惡性腫瘤骨轉移并發癥和惡性腫瘤引起的高鈣血癥的首選藥物。現通過收集本院2006年1月至2008年6月住院骨轉移晚期惡性腫瘤患者178例資料，比較國產與進口唑來膦酸注射液的療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本次觀察178例患者，均經SPECT（發射計算機體層攝影）、CT或MRI檢查，證實為惡性腫瘤骨轉移，心、肝、腎臟器功能基本正常，KPS評分≥40分，預計生存期在3個月以上。應用國產唑來膦酸93例（試驗組），應用進口唑來膦酸85例（對照組）。試驗組：男62例，女31例，年齡22～75歲（中位年齡53歲）；肺癌29例，乳腺癌20例，食管癌12例，鼻咽癌8例，多發性骨轉移7例，賁門癌2例，前列腺癌3例，縱隔惡性腫瘤2例，卵巢癌2例，直腸癌1例，腎癌1例，輸尿管癌1例，肝癌1例，腰椎轉移性癌1例，小腦髓母細胞癌1例，血管平滑肌肉瘤1例，纖維肉瘤1例。對照組：男56例，女29例，年齡24～76歲（中位年齡55歲）；肺癌27例，乳腺癌18例，食管癌9例，鼻咽癌9例，多發性骨轉移4例，賁門癌3例，前列腺癌2例，直腸癌2例，膀胱癌2例，縱隔惡性腫瘤1例，腎癌1例，子宮肌瘤1例，胸椎轉移性癌1例，腹膜后轉移癌1例，右小腿肉瘤1例，右臀高分化細胞瘤1例，橫紋肌肉瘤1例，多發性骨髓瘤1例。兩組基本情況相似，具有可比性。

1.2 藥品及給藥方法 試驗組應用國產注射用唑來膦酸凍干粉（商品名艾朗，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產，規格：4mg/5ml），對照組應用進口注射用唑來膦酸凍干粉（商品名擇泰，瑞士諾華公司生產，規格：4mg/5ml），均取4mg溶于5％葡萄糖或0.9％氯化鈉溶液100ml中，靜脈滴注時間不少于15min，與抗腫瘤用藥間隔至少24h，每4周重復給藥1次。

1.3 療效觀察 療效觀察指標包括：疼痛程度，活動能力，生存質量(karnofsky performance status，KPS)改善，血清鈣下降程度以及不良反應發生率。根據WHO推薦，主訴疼痛分為4級，0級：無明顯疼痛；1級：輕度疼痛，可耐受，不需藥物止痛，可正常生活，睡眠不受干擾；2級：疼痛不可忍受，要求服用鎮痛藥，睡眠受干擾，用一般鎮痛藥可緩解；3級：劇烈疼痛，并伴有植物神經功能紊亂，嚴重影響睡眠，需用強力麻醉鎮痛劑。

1.4 療效評價 按《WHO疼痛程度分級標準》［3］。完全緩解（CR）：疼痛完全消失。部分緩解（PR）：中度或重度疼痛減轉為輕度疼痛，無須止痛藥。輕度緩解（MR）：僅由重度疼痛減輕為中度疼痛，需用止痛藥。無緩解（NC）：疼痛不緩解或加重。

1.5 生活質量改善和活動能力評價 按KPS評分［4］（10分為1個級差）。顯效：KPS提高2個級差以上。有效：KPS提高1個級差。穩定：KPS不變。無效：降低1個級差以上。

1.6 藥品不良反應 在治療中檢測患者體溫、血壓，密切觀察藥品不良反應。副作用包括一過性的急性期反應（如類感冒癥狀：輕度發熱、食欲減退、疲勞乏力、頭痛和流感樣癥狀）、皮疹、血清離子的變化（鈣、鎂、磷），以及間發性血肌酐值的上升。文獻還顯示使用唑來膦酸治療骨轉移患者，其低血鈣和低血磷的發生率較低，急性期癥狀都是一過性、可以控制。低血鈣和低血磷癥可以通過每日補充維生素D和鈣來預防發生，對腎功能（血肌酐）的影響與劑量和給藥速度相關，當輸注速度加快，對腎功能的影響加大，因此用藥期間也應注意監測血清鈣離子的變化及血肌酐和血肌酐清除率的變化。

1.7 統計學方法 計數資料采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組生活質量改善比較 兩組患者用國產或進口唑米膦酸前后，試驗組顯效2例，有效33例，穩定51例，惡化7例，有效率（提高1個差級以上）37.63%；對照組顯效12例，有效24例，穩定46例，惡化3例，有效率42.35%。兩組有效率經統計學分析，χ2=0.4124，P>0.05，差異無統計學意義。KPS評分數據變化見表1。表1 兩組用藥前后KPS評分比較

2.2 兩組疼痛評級比較 見表2。表2 兩組疼痛評級級別對比

2.3 兩組不良反應發生率比較 患者治療期間發生不良反應主要發熱、畏寒，呈類流感表現，以及惡心嘔吐等胃腸道反應癥狀。試驗組發熱（38℃以上）畏寒19例（19/93，占20.43%），惡心嘔吐2例（2/93，占2.15%);對照組發熱畏寒17例（17/85，占20.00%），惡心嘔吐3例（3/85，占3.53%)。發熱畏寒發生率兩組比較，χ2=0.0005，P<0.05，差異無統計學意義；惡心嘔吐發生率兩組比較，χ2=0.3093，P>0.05，差異無統計學意義。

2.4 成本—效果（CEA）分析 運用成本—效果分析法進行研究，其表示方法有兩種：成本（C）—效果（E）比(C/E)和增量成本（ΔC）—效果（ΔE）比(ΔC/ΔE)。C/E表示單位療效所花費的成本；ΔC/ΔE是以最低成本為對照，其它方案與之對比而得到的增量成本—效果比。兩組成本效果分析見表3。表3 成本—效果分析（CEA）

3 討論

唑來膦酸通過以下三個途徑達到抑制骨量流失，Ca++質釋放，降低骨痛，骨折和脊髓壓迫的危險，同時減少高鈣血癥的發生：（1）抑制蛋白質異戊二烯化，影響破骨細胞功能，導致細胞凋亡［5］；（2）直接作用于成骨細胞，提高OPG（骨吸收抑制劑）分泌，抑制破骨細胞介導的骨吸收降低Ca++水平等發揮止痛效果［6］；（3）直接抑制焦膦酸法尼酯合成酶（甲醛戊酸通路中的關鍵酶）的活性［7］，有效降低Ca++水平，發揮止痛效果。

KPS治療前后不變，應作有效控制，還是無效，應該增加觀察的指標進一步考量。對于一個進展型的應當作有效控制，否則情況更糟，對于穩定型的應當作無效判斷，本文在無法判斷情況下作無效判斷。

骨骼是多種實體瘤的轉移部位。有研究表明［8］，唑來膦酸用于治療實體瘤骨轉移患者，不良反應的發生率與既往是否用過雙膦酸鹽無關。因此，可以排除既往用過雙膦酸鹽對患者的影響。

國產和進口唑來膦酸所含成份一樣，但由于生產工藝、質量控制不同造成藥品純度、雜質不同。通過本比較分析，在改善患者生存質量方面和不良反應方面，國產唑來膦酸與進口唑來膦酸差異無統計學意義，說明兩者在療效與安全性方面大致相仿。考慮兩者的價格成本，做成本—效果比及增量成本—效果比分析，結果顯示：（1）國產唑來膦酸C/E值較低，即性價比較高；（2）使用進口唑來膦酸，每增加單位療效，成本就增加436.34元，成本不菲。按照藥物經濟學的原理，在療效和安全性相仿的前提下，國產唑來膦酸是較為經濟的選擇。