在藥品的市場準入上，中國實行嚴格的注冊管理制度。“只有具備藥品生產許可證的企業，才能獲得藥品批準文號；企業也只有獲得藥品批準文號后，才能組織藥品的生產。”沈陽藥科大學藥學院楊莉博士告訴《中國醫院院長》記者。

但是，就是在如此嚴格的管理之下，醫藥行業卻大量存在著所謂的“隱性的批準文號持有人”（下稱“隱性持有人”）。相對于調整迅速的行業企業，市場監管部門的變革步調總是顯得略慢，但是醫藥產業的現實正在倒逼他們加快調整藥品的市場準入制度。

隱性的批準文號持有人

“中國現行的法律制度只允許生產企業獲得藥品生產批準文號。”中國藥科大學國際醫藥商學院邵蓉教授告訴記者。

但是，現實并非如此簡單。

中國的批準文號管理混亂，早已眾人皆知。據媒體報道，中國醫藥市場上的藥品批準文號高達17萬個之多，部分藥品品種的批準文號竟然多達1500個。“過去一段時間，因為監管力度不夠，不少業內人士甚至個人也持有批準文號。這導致了大量文號的閑置。”某醫藥企業市場部門負責人孫輝告訴記者。

“一些研發機構或經銷商，或者其他主體，持有藥品技術，不愿意轉讓，迫切希望將技術產業化。”邵蓉教授很早就注意這一現象，也很早就使用了“隱性的批準文號持有人”的說法：“于是，有一些人選擇規避政策，與生產企業私下達成協議，以生產企業名義去獲取藥品批準文號。生產企業只是名義上的藥品批準文號持有者，而實際持有者卻另有其人。”

因此，生產企業僅僅是這些隱形持有人的代工工廠而已：他們將生產委托給工廠；工廠則按照隱形持有人提供的質量標準進行生產。而且，不少隱形持有人甚至還自己負責產品銷售。

“盡管沒有確切數據，隱形持有現象并不鮮見，個人、公司持有的都有。很多人都在說自己在銷售品種，實際上不少都是搭車在某個生產企業下，然后進行委托生產和銷售。”邵蓉告訴記者。

當然，現實中也存在著隱形持有人轉正的案例。湖南某醫藥企業銷售負責人王某告訴記者：“湖南天地恒一藥業過去是一家醫藥公司，具有銷售能力，但沒有通過GMP認證的廠房，因此無法申請藥品批準文號。于是，他們找到另外一家企業，以其名義獲批了藥品批準文號。最近他們通過了GMP認證。”

這家企業通過資本積累，實現了身份轉正，從幕后走到了臺前。不少隱形持有人也會仿效先行者，逐步自行建廠，將身份合法化。

近年，隨著新版GMP推出，政府對醫藥行業監管加強，隱性批準文號的流轉出現了新變化。“如果隱形持有人不希望自己的文號與認證失敗企業一起沉落，勢必會將文號落戶在通過新版認證企業的名下。在政府鼓勵產業結構優化的背景下，文號在本省市內部可以通過控股、兼并、合作等手段完成，跨省市的流轉未來可能會逐漸增加。”孫輝告訴記者。

不過，很有意思的是，盡管這一現象非常普遍，但是公開披露的類似法律訴訟一直比較少。北京市大成律師事務所的姚嵐律師雖然拒絕了本刊的采訪，但是她還是向記者解釋：類似的委托加工其實是非法的，并不符合委托生產的法律規范；協議雙方即使發生了糾紛，為了雙方利益，最后都會冷靜地選擇和解。

醫藥產業是國民經濟的重要組成部分，關系民眾的生命健康。既然隱性持有人普遍存在，邵蓉和楊莉提出的解決方案就是改革現行的注冊管理制度。邵蓉很干脆地提出：“與其讓他們在黑暗下存在，不如讓他們在陽光下茁壯成長，不僅更便于監督，也便于厘清不同主體間的責任。”

上市許可持有人制度

邵蓉和楊莉的提議也有很多贊同者，其中就包括輝瑞投資有限公司企業事務部總監馮丹龍女士。作為全國政協委員，馮丹龍在自己2013年全國政協會議的提案中提到，藥品批準文號的獲得不應該局限于藥品生產企業，“使兩者不必然地捆綁在一起”。

馮丹和邵蓉都希望在取消捆綁的基礎上，建立新的藥品市場準入機制：藥品批準文號申報主體可以不必局限于生產企業，符合條件的科研機構和商業企業也可以申報，建立類似于歐美國家和日本實行的“上市許可人制度”。

在歐美和日本，上市許可對應著藥品所有權，類似于中國的藥品批準文號，上市許可持有人擁有產品的所有權；生產許可對應著藥品生產權，生產許可持有人獲得藥品生產的合法資質，類似于中國的生產許可證。

馮丹龍告訴記者，歐美的藥品管理制度有一個明顯的特征，“藥品上市許可持有人和生產許可持有人既可以是同一主體，也可以是兩個獨立主體；除了生產企業以外，藥品研發機構或經營企業，甚至自然人，都可以提交藥品上市許可申請，獲得上市許可后而成為上市許可持有人，享有該藥品的所有權。”

與此形成對應的是，中國長期以來，硬性規定只有獲得生產許可證的藥品生產企業才能獲得藥品批準文號，將生產資質與藥品所有權捆綁管理。

在邵蓉、馮丹龍、楊莉等人看來，中國現行的藥品注冊制度，其設計更符合制定之初的中國國情。“早年間，我們都知道有所謂皮包公司。一些商業公司，注冊資金可能是虛假的，注冊地點不斷變化，可能真就是一個皮包跟著注冊人走。商業公司根本沒有承擔市場后果的能力；生產企業有實實在在的廠房和管理層。因此，立法者將批準文號持有人限定為生產企業；一旦出現藥品安全事件，企業是第一負責人。這也是對藥品使用者高度負責的表現。”邵蓉告訴記者。

邵蓉打了一個很好的比喻，當年的制度設計可概括為“跑得了和尚跑不了廟”。于是，在委托生產受到嚴格限制的情況下，就導致了隱性持有人問題：那些沒有生產資質的機構和個人，盡管掌握著新的技術，產業化的路徑要么是自己投資建廠獲得資質，要么是成為隱性持有人。而且，后者的成本往往要更低。當然，為了獲得合法身份，隱性持有人也總是有自己建廠的沖動。

“現行管理制度本質上就是鼓勵投資者新建生產線和廠房。因此，低水平重復建設、生產資源閑置等問題在中國一直非常嚴重。”馮丹龍一針見血地告訴記者。

而且，從產品結構上說，這類企業大多關注一些普藥品種，缺乏市場競爭力，發展前景也令人堪憂。“這種企業往往品種單一，經濟效益差，無法形成規模效益。他們不僅自身抗社會風險的能力比較差，而且增加了監管部門的管理難度。”楊莉補充。

隨著中國市場經濟的變遷，這一制度似乎到了應該調整的階段。而且，國外的上市許可人持有人制度，實際上孕育而生的是持有人在全球范圍內整合資源組織藥品生產、推動委托加工發展、控制企業運營成本。內外交逼，一些行業協會和專家逐漸參與到藥品管理制度變革的呼吁中。

建立上市許可持有人制度，隱形持有人就有機會轉正，有望改變上述局面。“如果藥品的所有權與生產資質最終分離，進一步放開委托生產，科研機構或其他主體持有新藥技術，不需直接投資建廠，同樣可以產業化。他們可以通過合法委托生產形式進行產業化，減少重復建設。”馮丹龍告訴記者。

另外，現在國內的藥品質量安全監管基本都靠企業自律和政府監管。建立上市許可持有人制度，在邵蓉、馮丹龍、楊莉等人看來，還會為藥品質量安全監管多一重保障。

邵蓉用了一個簡單的對比來解釋：“其實，一般消費者其實都很能理解這一制度。阿迪達斯、耐克等品牌一旦出現產品質量問題，消費者肯定會去追責品牌持有人，而不是去投訴遠在印度、印度尼西亞、越南等地的代工企業。建立新的制度后，一旦發生藥品安全事故，消費者只需追責藥品批準文號持有人或者上市許可持有人，而不用去投訴那些代工企業。另外，如果問題真發生在生產環節，批準文號持有人自然也會去追責生產企業。”

新制度實現取徑

2009年，接受國家藥監部門的委托，邵蓉開始從事“上市許可持有人制度”研究。盡管理解這一制度設計的行業人士越來越多，但是依然有人對這一制度的現實績效有質疑：在捆綁管理制度下，藥品質量安全狀況尚且令人擔憂；一旦放開管理，藥品批準文號持有人放開，委托加工放開，如果市場主體沒有責任承擔能力，市場是否可能出現更混亂的局面？

按照歐美經驗，企業、科研機構、商業公司，甚至個人，只要掌握新的技術和產品，原則上都可以成為上市許可持有人，都可以申請持有上市許可證或藥品批準文號。但是，藥品批準文號持有人必須具備承擔社會責任的能力，他們起碼應具備較強的民事賠償能力。“如果產品出現質量安全問題，按照上市許可持有人制度的設計，持有人應該承擔全部責任。”

因為考慮到市場主體的現實問題，邵蓉和馮丹龍都主張在中國設置資格準入型的上市許可持有人制度，對藥品批準文號申報者進行資格審核，重點考察他們承擔社會責任的能力。

這一制度設計也是對日本經驗的借鑒。據介紹，2005年，日本廢除了實行多年的生產許可和上市許可捆綁管理，推行上市許可人制度。日本就對上市許可證申請人進行前置資格準入審核：只有通過資格審核之后，申請人才能申報持有上市許可證。

如果設置資格門檻，邵蓉認為，藥品批準文號持有人從總量上不會增加，反而可能會比較集中。“一旦推行前置資格準入，4000余家生產企業恐怕只有部分才能成為藥品批準文號的合格持有人。盡管政府向其他主體開放藥品批準文號報批，因為資格準入存在，恐怕也只有部分才能成為合格持有人。”

邵蓉認為，資格準入型的上市許可持有人制度會促進企業的轉型。“沒有必要每個企業都搞成一種模式，研發、生產、市場等部門一應俱全。一部分企業會轉型為專業化加工企業，專攻注射劑或專攻口服制劑，甚至專攻口服制劑里的糖漿等等，生產環節的質量保證趨于可靠。商業公司一旦獲得上市許可，可利用自己的商業渠道把產品做大做強，拳頭產品就容易產生。研發機構持有上市許可，通過委托生產獲取更多利潤，遠高于一次性的技術轉讓費，研發的積極性也會提升。”

在具體執行層面上，邵蓉也有一些很好的建議：“第一，調整現行藥品委托生產政策。生產企業獲得藥品生產批準文號后，可允許其委托其他合格企業代工，不一定要自建生產線。第二，針對生產企業、商業公司、科研院所分別設定資格準入門檻，鼓勵他們與生產企業合作，合法持有藥品批準文號，合法組織委托生產。”

建立上市許可持有人制度，首先面臨的就是修改《藥品管理法》及其他相關的法律法規，其實更像是一項系統工程。藥品市場準入制度應該進行改造，最終才能徹底建立真正的上市許可人制度。比如，中國現行的GMP認證制度也應改造。現行GMP認證屬于事后監管和企業整體認證。實際上，每生產一種產品，都應針對該產品進行前置認證，審核企業的藥品生產資質和能力。最近，新一輪食藥監改革方案提出，生產許可逐步與GMP認證合并，形成前置許可，已經涉及相關內容。

圍繞這一系統工程的解決方案，馮丹龍提出了一些外圍的制度設計。第一，建立藥品不良反應救濟基金制度。藥品批準文號持有人必須繳納藥品風險基金，并且通過多種渠道籌集資金，對藥品不良反應受害者給予必要救濟。第二，探索強制性的藥品傷害商業保險制度，藥品批準文號持有人必須強制性購買商業保險，加強其責任承擔的能力。第三，落實“先民事賠付再行政罰沒”的特殊民事制度，同時建立懲罰性賠償制度，更好地保障受害者權益。