【關鍵詞】 國家藥品

國家藥品不良反應監測中心于2002年7月在《藥品不良反應息通報》第二期發布有關“阿司咪唑（片劑）的不良反應與藥物相互作用”的信息通報。該通報根據我國藥品不良反應監測中心數據庫信息及國際上有關阿司咪唑安全性評價資料，提示其可疑不良反應以過敏反應和心血管系統反應為主。我國有關阿司咪唑的信息通報的發布引起我國醫藥界和廣大民眾的高度關注。為全面認識阿司咪唑臨床用藥安全性，特進行有關阿司咪唑臨床安全性的系統文獻調研，以期結合我國藥品不良反應監測中心數據，為對阿司咪唑在我國臨床用藥的安全性評價提供依據。

1 一般情況

1.1 阿司咪唑的臨床適應癥及主要安全問題

阿司咪唑（Astemizole）系第二代組胺H1受體拮抗藥，具有吸收快、拮抗組胺受體作用強，持續時間長，而中樞抑制和抗膽堿作用弱等藥理特征。阿司咪唑片劑由楊森制藥公司（Janssen Pharmaceutical）生產，商品名息斯敏（Hismanal）。該產品于1983年在英國上市，1988年在美國上市，1989年在我國及德國上市，在德國被列入非處方藥。此后該產品在全球百余國家上市，并得到廣泛使用。

阿司咪唑上市初期適應癥包括常年性或季節性過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、慢性蕁麻疹及其他過敏性疾病。推薦劑量為每日10mg。在日本為每日5mg，在瑞士每日維持劑量5mg。

阿司咪唑片劑在臨床廣泛使用過程中所引發的不良事件逐漸引起醫藥界和民眾的關注。1988年Snook J報道首例過量服用阿司咪唑引發尖端扭轉性心律失常（Torsade de pointes ，Tdp），此后有關阿司咪唑臨床安全性問題受到廣泛重視，其心臟毒性構成其臨床應用的主要安全問題。

1.2 阿司咪唑從部分國家撤市或重新分類的時間和原因

各國根據藥品不良反應監測收集到的有關阿司咪唑ADR的信息及藥物流行病學的研究報告，先后作出對其說明書加注黑框警示（black box warning）、改變分類管理類別或撤市的決定。具體情況見表1。表1 阿司咪唑在各國注冊變更狀況（略） 2 阿司咪唑心臟毒性的流行病學研究

2.1 新用抗組胺藥患者的選擇性嚴重心臟事件的危險度研究［1］

鑒于阿司咪唑心臟毒性的發生頻度成為評價本品臨床用藥安全性的焦點，美國佛吉尼亞Degge研究組等單位根據俄亥俄州COMPASS自動醫療申報數據庫（automated medical claims data for Ohio）資料進行阿司咪唑與具鎮靜作用的抗組胺藥對照的回顧性隊列研究。研究如果如下：

2.1.1 入選病例

具鎮靜作用的抗組胺藥組入選首次使用者（first-time user）共30105例；阿司咪唑組入選首次使用者共15585例。

2.1.2 評價指標

分析兩組患者服用抗組胺藥30日內的心臟不良事件。

2.1.3 嚴重心臟不良事件的發生情況

具鎮靜作用抗組胺藥組嚴重心臟不良事件共47例（室性心律失常6例，心性猝死4例）；阿司咪唑組共6例（室性心律失常2例，心性猝死4例）。

2.1.4 相對危險度（relative risk， RR）

阿司咪唑組與具鎮靜作用抗組胺藥組比較，發生嚴重心臟不良事件的RR值為0.25（95%可信區間為0.11～0.58）。

2.1.5 結論

大樣本回顧性隊列研究表明，阿司咪唑與具鎮靜作用的抗組胺藥相比較，并不明顯增加嚴重心臟不良事件。未能顯示合用大環內酯類抗生素及唑類抗真菌藥增加阿司咪唑的危險性。

2.2 無鎮靜作用抗組胺藥引發室性心律失常的危險度研究［2］

本項研究采用英國通用研究數據庫（GPRD）數據，進行巢式病例對照研究（nested case control study）即隊列中的病例對照研究法，定量分析比較5種無鎮靜作用抗組胺藥的應用所致室性心律失常的發生率。

2.2.1 入選病例

選取1992年1月～1996年3月使用過阿伐斯汀（acrivastine）、阿司咪唑（astemizole）、西替利嗪（cetirizine）、氯雷他啶（loratadine）及特非拉定（terfenadine）中任何一種無鎮靜作用抗組胺藥者，共計197425例，接受處方計513012份。使用抗組胺藥期間共發生特發性室性心律失常共9例，計算其粗發生率（crude incidence）為每10，000人年（person-year）1.9，與未用抗組胺藥對照組比較的相對危險度（RR）為4.2。分別計算各藥與對照組比較的RR值，其中阿司咪唑RR=19，95%CI 4.8-76；特非拉定RR 2.1，95% CI 1.6-39.3；氯雷他啶RR 3.2，95% CI 0.4-26.9。統計表明在5種無鎮靜作用抗組胺中阿司咪唑的應用與未用抗組胺藥者比較，RR值最高。使用該藥人數為13154例，處方數為34832份，其中發生室性心律失常者為3例。粗發生率為每10，000人年8.5。

2.3 英國對抗組胺藥預期不良反應的自發報告分析［3］

分析1997年12月31日前英國ADR OTT數據庫中，英國已上市抗組胺藥自發報告不良反應數據中涉及抗組胺藥9種。有鎮靜作用的4種，包括阿扎他定（azatidine），氯苯那敏（chlorpheniramine）、苯海拉明（diphenyhydramine）和異丁嗪（trimeprazine）；無鎮靜作用的5種，包括阿伐斯丁、阿司咪唑、西替利嗪、氯雷他啶和特非拉定。4種有鎮靜作用的抗組胺藥的不良反應其中涉及心血管、消化道、中樞神經系統、皮膚及精神反應的發生率占全部自發報告反應的70%以上，其中致命性嚴重反應不足全部自發報告病例的2.5%；5種無中樞鎮靜作用抗組胺藥的上述各類反應占全部自發報告病例的75%，其中致命性嚴重不良反應低于全部自發報告反應的1%。21例致命性反應與特非拉定有關，其中表現有心性猝死或心律失常。WHO有關無鎮靜作用抗組胺藥不良反應數據的不良反應庫數據類型與此相似。

研究結果表明，自發報告數據庫資料并未顯示無中樞鎮靜作用抗組胺藥引發致命性嚴重不良事件高于有鎮靜作用的抗組胺藥物。

3 楊森研究基金會雙盲安慰劑對照確定息斯敏片劑治療季節性過敏性鼻炎有效劑量的研究

本項阿司咪唑Ⅳ期臨床研究于1994年在美國實施，旨在通過雙盲安慰劑對照評價阿司咪唑每日1mg，3mg，10mg 3種劑量治療季節性過敏性鼻炎的療效和安全性。其中，安慰劑組248例，阿司咪唑1mg組242例，3mg組241例，10mg組247例。療程共14天。研究結果表明，經2周治療，3mg組及10mg組對季節性過敏性鼻炎主要癥狀的緩解明顯優于安慰劑組，而1mg組與安慰劑組無顯著性差異。不良反應的發生率及因不良反應而中止治療在各治療組間無顯著性差異。心率及Q-T間期均值有明顯增加，且與劑量呈相關性，但增加幅度很小，無臨床意義。10mg組有1例Q-T間期明顯延長，大于預期的正常變異。各試驗組在觀察期均未發生嚴重不良事件。

我國國家藥品不良反應監測中心針對其臨床用藥安全性問題發布了"阿司咪唑（片劑）的不良反應與藥物相互作用"的信息通報。國家食品藥品監督管理局于2004年根據西安楊森制藥有限公司的申請，批準了3mg規格的阿司咪唑片劑上市，啟用了新的說明書和包裝標簽，新說明書和包裝標簽對適應癥、用量及其他相關內容進行了修訂，同時注銷了5mg及10mg規格的片劑，并廢止了原藥品說明書和標簽（批件號：2004B00548）。通過上述監督管理措施，臨床醫師已相應改變處方用藥取向，阿司咪唑臨床銷售市場亦在縮小中。

【

2 Abajo FJ， et al. Risk of ventricular arrhythmias associated with nonsedating antihistaminl drugs. Br J Clin Pharmacol， 1999， 47: 307～313.

3 Spontaneous reporting of suspected adverse reactions to antihistamines: a national and international perspective. Clinical and Experimental Allergy， 1999， 29: 240～246.