作者：楊詩杰，蘇汝好，吳泰相，吳進軍，李強，項嵐，蔡定彬，王娜， 孫莉

【摘要】 慢性乙型肝炎嚴重危害人類健康，但目前尚缺乏滿意的治療藥物。西藥治療慢性乙型肝炎療效不甚理想且費用高、副作用大，中西醫結合治療正受到越來越多的關注和研究。文章評價了中醫藥能否提高西藥治療慢性乙型肝炎的療效，降低其不良反應。檢索策略：1.電子檢索：以中西醫結合、中西藥結合、中醫藥、中成藥和慢性乙型肝炎等為主題詞或自由詞，檢索中國期刊網， Medline、中國生物醫學光盤數據庫（CBM），Cochrane肝膽病組臨床試驗資料庫等電子數據庫。2.手工檢索30種中醫雜志及有關學術論文匯編，鑒定相關文獻的參考文獻作為補充檢索。納入標準：所有研究中西藥結合與單用西藥治療慢性乙型肝炎的隨機對照研究，其中中藥必須是國家正式批準文號的或有省級制劑批準文號的藥品，并且干預組與對照組西藥相同。評價方法：參照Cochrane系統評價的要求，對選擇納入的臨床試驗進行方法學質量的評估，數據的提取和Meta分析。

【關鍵詞】 中西藥結合； 慢性乙型肝炎； 安全性； 有效性

Abstract：Background Chronic hepatitis B is a kind of infectious diseases which is severly threatening human health， but there is not efficacious medicines for healing yet at present. Curative effect of western medicine for it is not satisfied with more adverse reactions and costs. Integrated traditional Chinese medicine with western medicine for it is attracting more solicitude and research now. Objectives To assess whether traditional Chinese medicines can enhance western medicine's therapeutic effect and decrease its adverse reactions. Search strategy 1. Electronic Searches: We searched the electronic databases such as The Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register、Medline、CMB(Chinese Biomedical Databases)、CNKI(Chinese National Knowledge Infrastructure)，using "integrated traditional and western medicine"， "traditional Chinese medicine"， "Chinese patent medicine and chronic hepatitis B" as mesh or free-word. 2. 30 kinds of journals and assembles about traditional Chinese medicine will be handsearched. the reference lists of papers will also be scanned and indentified for further trials.Inclusion criteriaAll the randomized-controlled trials which studied integrated traditional Chinese medicine with western medicine and western medicine alone for chronic hepatitis B will be included. And the traditional Chinese medicine must be approved and registered by FDA(including the state or each the province) . The western medicine used in control group and intervention group must be identical.Method of the reviewAccording to the demand of Cochrane systematic review， selection of inclusion and exclusion， assessment of the methodological quality， data extraction will be conducted and meta analysis will also be applied if the trials included have sufficient quality and similarity.

Key words：Integrated traditional and western medicine; Hepatitis B chronic; Safety; Efficacy

乙型病毒性肝炎是嚴重危害人類健康的疾病，全世界約20億人被乙型肝炎病毒感染，攜帶者約3.5億人，我國HBV攜帶者約1.2億人，其中慢性乙型肝炎(CHB)病人約3 000萬人，慢性乙型肝炎的流行率為0.1%～1%，約10％～20％的慢性乙型肝炎發展為肝硬化，其中15％發展為失代償期肝硬化，5％～20％發展為肝細胞性肝癌。代償期肝硬化病人5年存活率為55％，失代償期肝硬化病人5年存活率為14％。75%～85%的原發性肝細胞癌與HBV感染有關［1］ 。每年死于乙型肝炎相關性疾病約為30萬～50萬人［2］，治療慢性乙型肝炎的費用達到300億～500億元［3］。慢性乙型肝炎威脅人類健康，已成為我國及全球的嚴重公共衛生問題。

慢性乙型肝炎的發病機理非常復雜，迄今尚未完全明了，西醫認為乙型肝炎病毒（HBV）感染是慢性乙型肝炎發病的直接原因，而機體免疫功能低下產生的抗-HBV抗體不足，不能徹底清除體內的HBV，抑制病毒在體內大量復制，產生免疫耐受，從而形成慢性乙型肝炎。病毒持續不斷復制導致肝細胞損傷，并進一步形成肝硬化，甚至轉化為肝癌。中醫沒有“慢性乙型肝炎”或“乙型病毒性肝炎”病名的記載，與本病相關的癥狀表述，可見于“脅痛” “腹脹”“積聚”“黃疸”等病癥中，認為濕熱之邪內侵是慢性乙型肝炎發生的基本原因，是其發生的始動因素，而脾胃虛弱是慢性乙型肝炎發生的內在因素。西醫治療慢性乙型肝炎公認的治療方案為抗病毒治療（干擾素或拉米夫定等）和提高機體免疫活力（胸腺肽等），但也只有約30%～50%的病人獲得病毒學、肝功能及肝組織學上的緩解［4］。干擾素治療慢性乙肝療效有限，復發率高，需注射用藥，使用不便，病人耐受性差，價格昂貴且存在嚴重的副作用［5］。以拉米夫定為代表的核苷類藥物抗病毒作用強，可以口服使用方便，不良反應少從而受到了廣大醫生和患者的歡迎，但拉米呋定只能阻斷細胞內的HBV－DNA的逆轉錄過程，而對細胞內游離的HBV基因模板-共價閉合環狀DNA（cccDNA）無影響，且長期使用能產生病毒變異株［6］，再加上療程長，費用高，目前在發展中國家（包括中國）廣泛使用仍有難度。

中醫藥治療慢性乙型肝炎是據“證”分“型”而治，目前中醫比較公認的分型有“肝膽濕熱證”“濕邪困脾證”“肝郁氣滯證”“肝郁脾虛證”“肝郁血淤證”和“肝腎陰虛證”等6型。對應的治療主要包括以下幾種方法: (1)清肝利濕促進黃疸消退;(2)活血化淤改善肝臟微循環; (3)調理氣血調動全身免疫機能; (4)健脾益腎改善肝炎的臨床癥狀; (5)滋陰補氣治療各種并發癥。

大量的臨床經驗表明中醫藥或中西藥結合治療慢性乙型肝炎有其獨特的優勢。已有的系統評價也表明，中草藥治療慢性乙型肝炎有其潛在的療效和明顯的經濟學的優勢［7］。但劉建平等［8］作了中草藥治療乙型肝炎病毒無癥狀攜帶者的系統評價，結論是由于小樣本集的質量的隨機對照試驗，中草藥治療慢性乙型肝炎病毒攜帶者有效的證據不夠充分。同年他又作了“草藥葉下珠治療慢性乙型肝炎病毒感染的系統評價”，結論是某些葉下珠屬可能具有抗乙型肝炎病毒和改善肝功能的作用，但由于文獻的質量文獻方法學和草藥使用變異性大，支持其治療作用的證據不充分［9］。近年來研究表明中西藥結合治療慢性乙型肝炎能克服西藥治療的種種缺點，能提高療效、降低醫療成本，但都是個案報道，樣本量小，缺乏大規模多中心隨機對照研究，可信度低。本系統評價的目的是評價中西藥結合與單用西藥治療慢性乙型肝炎在療效、安全性、降低不良反應和經濟學方面是否存在差異。

1 納入標準

1.1 納入研究類型隨機對照試驗（計算機、隨機數字表、嚴格的拋硬幣法、抽簽法等產生隨機序列），無論是否采用盲法、出版狀態（發表與未發表）和語種一律納入。排除半隨機試驗（按病人就診順序、生日的奇偶等）。

1.2 研究對象慢性乙型肝炎患者，年齡18～60歲，符合慢性乙型肝炎國家級診斷標準（中醫診斷標準和/或西醫診斷標準）。不受性別、民族的限制。慢性乙型肝炎定義［10］為：血漿中HBsAg持續陽性6個月或以上；伴有血清ALT和/或AST的升高；有/或無臨床癥狀或體征，肝穿活檢病理組織學改變符合慢性乙型肝炎表現。排除急性感染和其它類型的病毒合并感染的患者、肝腹水、肝硬化、肝癌患者。

1.3 干預措施類型對照組采用西藥治療（干擾素類、拉米夫定類、胸腺肽等），排除安慰劑、不治療的研究，觀察組在對照組的基礎上使用有正式批準文號的中藥（國家批準文號或省制劑批準文號），兩組西藥療程、用藥劑量相同。兩組同時給予相同保肝、護肝等一般性治療的文獻也納入。

1.4 結局評價指標在治療結束或隨訪時，主要的觀測指標有：①慢性HBV感染相關的死亡率；② 肝纖維化、肝腹水、肝硬化、肝癌的發生率；③ 總有效率；④ ALT復常率；⑤血清HBsAg、HBeAg、HBD-DNA轉陰率，包括HBV-DNA(用分子雜交測量或用PCR)；HBsAg、HBeAg(用酶聯免疫或放射免疫法測量)。次要指標：①生活質量；②不良反應，包括住院日延長、致殘、死亡和輕度不良反應［11］；③經濟學指標如直接成本升高、成本-效果分析等。

2 檢索策略

2.1 電子檢索計算機檢索策略由課題組與學校圖書館信息部專家商榷后制定。檢索MEDLINE、中國期刊網全文數據庫、中文科技期刊數據庫（重慶維普），中國生物醫學文獻數據庫（CBM disc），Cochrane圖書館對照試驗注冊庫（CENTRAL）。并在因特網上用多種搜索引擎檢索正在進行和未發表的文獻，包括中國優秀碩博論文數據庫，中國學術會議論文集數據庫。英文和中文檢索都采用主題詞和自由詞結合的方式檢索：英文檢索（1）檢索符合RCT的研究， (2)符合慢性乙型肝炎的研究，（3）符合治療慢性乙型肝炎的研究。中文檢索式與英文相似，以慢性乙型肝炎，乙肝病毒，乙型肝炎、中西醫結合、中西藥結合、中西藥、中醫藥、中藥、中醫、干擾素、拉米夫定、胸腺肽等所有治療慢性乙型肝炎的中西藥物化學名和商品名為自由詞進行檢索。檢索年限從建庫到200512，語種不限。

2.2 手工檢索對包括石銳［12］所列的中醫藥相關文獻共30種進行手工檢索，包括在因特網上檢索到的會議論文集和學位論文匯編等，對實驗報告中資料不全的與研究者聯系索要，并查閱各研究所附

3 系統評價的方法

3.1 納入研究的篩選由兩名經過培訓的評價者分別獨立完成，根據納入標準嚴格篩選合格文獻，當意見不一致時，通過課題組討論協商解決。

3.2 研究質量評價納入研究的方法學質量采用Jadad質量記分法［13，14］，RCT分為1～5分（1～2分為低質量研究，3～5分為高質量研究）。隨機分配隱藏方案采用Cochrane手冊［15］和Schulz報道的記分方法［16］。

3.3 資料的提取參考廣州中醫藥大學EBM中心的《中醫藥治療性文獻系統評價的質量評價和信息采集表》，編制《中西藥結合與單用西藥治療慢性乙型肝炎文獻質量評價和信息采集表》，由兩位信息摘錄評價員按原先設計各自獨立采集評價。正式評價前先對5篇研究進行采集、初評價，通過評價者之間的一致性檢驗（Kappa值）后，再對符合入選標準的研究進行信息采集評價。信息表的主要內容分為7部分36個條目，包括研究的特征、納入標準、受試者特點、干預措施、結果指標、隨訪指標和方法學評價包括（隨機化方法的運用、分配方案隱藏、盲法的運用、隨訪情況、意向性分析、統計學分析、樣本含量的估計、不良反應報告、經濟學統計、和結論推導）。

3.4 資料的分析計數資料采用相對危險度（relative risk，RR）、連續變量用權重均差（weighted mean difference，WMD）及其95％的可信區間(confidence intervals，CI)表示統計效應量，并盡可能進行意向性分析。當試驗存在統計學異質性時(P<0.1，I2＞50)，用隨機效應模型，反之用固定效應模型進行合并分析。異質性來源于低質量的研究，應進行敏感性分析。敏感性分析可在納入研究的文獻數量足夠的情況下進行（1）排除低質量的文獻，(2)排除隨機分配隱藏不完全的文獻，（3）排除非ITT的文獻。缺失或失訪病例的計數資料將其記為治療失效并進行“最差情況分析”。潛在的發表偏倚采用“倒漏斗”圖示分析，療程不同、對照藥物不同將進行亞組分析。亞組只有一項研究時仍采用Meta分析相同的統計量。所有分析采用Cochrane協作網提供的Revman4.2.8軟件分析。

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