【摘要】 2型糖尿病(DM2)是多基因遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的復雜疾病。β細胞分泌缺陷及胰島素抵抗是發(fā)病機制中兩個主要因素，在不同的患者中表現各不相同，具有高度的異質性，患者需終身治療且降血糖藥物必不可少。目前降糖藥物種類眾多，根據病情選擇合適的抗高血糖藥十分必要。早期基礎應用口服降糖藥，積極控制血糖，是減少2型糖尿病患者血管并發(fā)癥等不良反應的有效手段。本文將運用循證醫(yī)學提供的證據對口服降糖藥物對2型糖尿病患者治療反應性做一概述。

【關鍵詞】 2型糖尿病;口服降糖藥;個體反應性

2010年全球糖尿病患病人數將超過2.85億人[1]，直接經濟開支達到3780億美元，占全球衛(wèi)生開支的12%[2]。中國糖尿病患者人數達到9240萬，導致的直接醫(yī)療開支占全國醫(yī)療總開支的13%，達到了1734億人民幣[3]。

全球被確診病例中90%為2型糖尿病患者[4]。研究顯示，2型糖尿病患者發(fā)生心血管疾病和卒中的危險比普通人群高出2~4倍，同時壽命減少5~10年。在所有與糖尿病相關的死亡中，有80%左右與心血管疾病相關， 2-糖尿病的防治形式相當嚴峻。

現有臨床研究資料顯示， 2型糖尿病對不同口服降糖藥的具有不同反應性，若采用傳統(tǒng)“階梯式的治療步驟”，患者的血糖水平將呈“鋸齒樣”變化，且達標率低。全面綜合考慮2型糖尿病對不同口服降糖藥不同反應性，科學合理運用治療糖尿病藥在患者血糖控制方面具有更積極的意義。藥物選擇性治療可減少并發(fā)癥并延緩疾病的進展。大量的臨床試驗已經證實，早期聯(lián)合口服降糖藥，積極控制血糖，是減少2型糖尿病血管并發(fā)癥及單藥大劑量應用所致不良反應的有效手段。

下面就一些常用藥做一闡述。

1磺脲類

磺脲類是最早應用的口服降糖藥之一，現已發(fā)展到第三代，仍是臨床上2型糖尿病的一線用藥。主要通過刺激胰島素分泌而發(fā)揮作用。餐前30min服藥效果最佳，作用機制為刺激胰島β細胞分泌胰島素，增強胰島敏感性，降低胰島素抵抗作用，降低肝臟內葡萄糖的產生。

常用代表藥物有:(一)磺脲類：第一代如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等，現在已經很少應用。第二代SUs有格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮、格列美脲等。(二)格列奈類：代表藥物為瑞格列奈和那格列奈。磺脲類單一治療或與雙胍類聯(lián)合應用治療2型糖尿病已有半個多世紀，大量研究集中在藥物的有效性和劑型。但對治療后復發(fā)風險較高是否存在關聯(lián)研究較少或存有爭議，循證醫(yī)學的證據顯示，該類藥物單獨使用可能會增加心血管并發(fā)癥的風險但不會增加心血管疾病的患病率[5]，磺脲類與雙胍類聯(lián)合使用比單一治療能更好地控制血糖水平。Pugh、Peters和Davidson等對磺脲類和胰島素組合治療2型糖尿病的研究結果顯示：聯(lián)合療法與胰島素單獨使用相比對β細胞功能保護更為有利，而只是輕微改善了那些中度肥胖患者病程早期血糖水平，但有一些病人血糖水平發(fā)生了顯著變化，這些研究結果使人們對血糖控制更為重視，以防止長期并發(fā)癥。Janka 等研究了每日注射一次甘精胰島素加口服glimipiride比1日只注射2次胰島素(isophane)對血糖控制水平更為有效[6]，Bak等證實格列齊特增加了2型糖尿病患者骨骼肌的胰島素敏感性。Kumar和Dey對小鼠骨骼肌的研究再次表明，格列齊特能改善骨骼肌胰島素抵抗增加胰島素的敏感性。Ammarit等人還發(fā)現，亞洲2型糖尿病給予格列齊特30mg治療，空腹血糖顯著下降，不伴隨著空腹血漿胰島素上升，這可能表明，格列齊特對胰具有額外降低血糖的效應[7~9]，具體機制仍不清楚。

2雙胍類

雙胍類降糖藥可以抑制肝糖原異生，減少葡萄糖的來源，增強組織對葡萄糖的攝取和利用，增強胰島素敏感性，抑制胰高血糖素的釋放。因此它對胰島功能正常或已喪失的糖尿病人均有降血糖作用，但不能降低正常人的血糖。臨床研究已經證實，二甲雙胍在治療胰島素抵抗患者對糖代謝影響中是非常有利的[10]，與磺脲類、氯茴苯酸類(瑞格列奈、那格列奈)相比，幾乎不存在治療后低血糖的風險。可與任何口服降糖藥物包括與新開發(fā)藥物腸促胰島素或增強腸促胰島素類似物聯(lián)合使用。通過抑制二肽基肽酶- 4(dipeptidyl peptidase，DPP-4)或加強人胰高血糖素樣肽(Glucagon-like peptide-1 ，GLP-1)，二甲雙胍與DPP-4和GLP-1之間可能存在潛在的聯(lián)合作用[11，12]。重要的是，二甲雙胍治療與磺脲類和噻唑烷二酮類相比，前者治療后患者體重并不增加而后者體重顯著減輕[13，14]。雙胍類在治療過程中存在輕微的胃腸道反應，而這通過減少起始劑量(500 mg)或緩釋劑型而增加胃腸道耐受性。磺脲類和二甲雙胍的組合不會增加死亡風險，相反，與磺脲類單藥使用，它能夠適度減少這種風險[15]。英國一項前瞻性糖尿病研究(UKPDS)提供的證據表明，強化聯(lián)合治療可以減少2型糖尿病患者的微血管并發(fā)癥的發(fā)病率。二甲雙胍單藥治療可降低糖尿病相關的超重的風險和各種原因的死亡率[16]。對血糖控制不佳的 2型糖尿病患者，與維格列汀(vildagliptin)聯(lián)合使用可獲得與格列齊特(gliclazide)相似的降低糖化血紅蛋白(HbA1c)的療效，并極少發(fā)生治療后低血糖，幾乎不影響患者體重[17]。隨著時間的推移，口服降血糖藥治療后，2型糖尿病患者常伴隨β細胞功能的逐漸惡化，早期防止β細胞功能惡化可能有更重要的生理意義，可作為一種新的治療糖尿病的策略目標，基礎胰島素治療不但可以減輕β細胞負荷，而且與雙胍類具有協(xié)同使用，能夠更好地控制餐后血糖，保護β細胞功能[18]。在使用二甲雙胍劑量固定劑量未能達到血糖控制目標基礎上聯(lián)合saxagliptin 5mg/d可有效降低HbA1c水平，療效不遜于格列吡嗪與二甲雙胍聯(lián)合應用。在羅格列酮(rosiglitazone)與二甲雙胍聯(lián)合使用對糖尿病動物模型β細胞質量和功能的研究中發(fā)現，羅格列酮治療可以減輕胰島素抵抗，并部分恢復β細胞功能，減少動物出生時β細胞質量。但二甲雙胍除了降低胰島素抵抗，減少體重的增加外，并沒有對β細胞質量增加額外的效果[19]。目前的研究表明，二甲雙胍對非肥胖(BMI<25kg/m2)2型糖尿病患者具有更為長遠的療效，可能二甲雙胍作為一線用藥，初始劑量往往較小，通過逐步增加二甲雙胍劑量，可有效延緩血糖控制不佳而惡化發(fā)生的速度[20]。Gijs WD Landman等研究報告，二甲雙胍治療組與非治療組患者相比，2型糖尿病患者癌癥死亡率之間存在差異，一般來說，2型糖尿病患者癌癥死亡率的風險會明顯增加，研究結果發(fā)現，二甲雙胍治療組2型糖尿病患者癌癥死亡率低于非治療組，提示二甲雙胍具有降低2型糖尿病患者癌癥死亡率的作用[21]。Alfonso Perez， MD;Randal Jacks等在研究二甲雙胍與吡咯列酮(Pioglitazone)聯(lián)合使用治療2型糖尿病患者，以及各自單獨使用在對心血管疾病風險、炎癥標志物及血脂對比研究的結果顯示：吡咯列酮單獨使用以及與二甲雙胍聯(lián)合治療均可改善血糖代謝紊亂，但二者之間不存在關聯(lián)。Olivia J，Phung等研究了非胰島素降血糖藥與二甲雙胍聯(lián)合療法對2型糖尿病患者體重，血糖控制水平及治療后低血糖反應的影響，發(fā)現所有非胰島素降糖藥物均與糖化血紅蛋白降低具有一致性，但在體重改變與低血糖風險之間各不相同[22]。

3噻唑烷二酮類

噻唑烷二酮類(TZDs) 是治療2型糖尿病的一類新藥。該類藥物與過氧化物酶增殖-激活受體γ(PPARγ)結合后提高胰島素敏感性，從而改善2型糖尿病患者的胰島素抵抗、高胰島素血癥和高糖血癥代謝紊亂，與此同時，這一類藥物在降血壓、調節(jié)脂質代謝、抑制炎癥反應、抗動脈粥樣硬化以及對腎臟的保護方面也顯示了作用。臨床常用的有羅格列酮、吡格列酮等。2型糖尿病是心血管疾病發(fā)生的獨立風險因素，隨著糖尿病的患病率升高將因此而增加的是在心血管疾病有關的發(fā)病率和死亡率增加[23]。噻唑烷二酮類在2型糖尿病治療中具有重要作用，豐富的臨床證據證明了其單一治療或聯(lián)合療法無論在新確診的疾病或血糖水平沒有得到理想控制水平的患者中都能夠獲得較好的治療效果，在治療二甲雙胍與磺脲類聯(lián)合治療失敗的2型糖尿病患者研究中，結果顯示：TZDs能夠改善持續(xù)長達6年的長期的血糖控制[24]。 Thomas E. Delea對比研究了服用噻唑烷二酮類降糖藥與其他降糖藥對2型糖尿病患心力衰竭風險的影響，發(fā)現噻唑烷二酮類藥可能增加心臟衰竭的風險，在心力衰竭患者中使用要慎重[25]。動物實驗的研究結果證實烷二酮類可能有助于維護細胞的功能，從而延緩2型糖尿病的進展。與二甲雙胍、磺脲類及胰島素聯(lián)合使用，具有顯著降低糖化血紅蛋白(HbA1c)的作用，然而，這些藥物在日常臨床實踐中使用會更加頻繁，研究證實噻唑烷二酮類具有額外的效果，可改善型的2型糖尿病患者的預后，幾個大型臨床研究提供的報道說在疾病的不同階段對這些藥物具有不同階段作用[25，26]。有研究證據表明，羅格列酮可以降低在治療期間糖尿病的發(fā)病率，這種效應被認為是與該藥物的降糖效果有關，而與2型糖尿病的病理生理變化不存在關聯(lián)， 2007年5月，Nissen 和Wolski研究報告：羅格列酮使心肌梗死發(fā)生風險增加43% (HR 1.43， 95% CI 1.03-1.98; P= 0.03) ，但在心血管原因死亡的風險并未增加[27]。隨后美國食品和藥品管理局(FDA)的研究結果提示：羅格列酮治療2型糖尿病組與安慰劑、磺脲類、二甲雙胍組相比伴隨著更大的心肌缺血風險[28]。目前沒有證據顯示羅格列酮治療與心血管疾病及其他原因導致的死亡率之間存在關聯(lián)，Singh S， Loke YH，等薈萃分析研究結果證實羅格列酮能夠顯著增加心肌梗死(HR 1.42， 95% CI 1.06-1.91;P= 0.02)的風險，但沒有證據顯示與心血管疾病的死亡率存在顯著差異[29]。在一項對28000名65歲以上老年人糖尿病患者的觀察研究中， Winkelmayer等發(fā)現使用羅格列酮作為初始治療的患者與吡格列酮相比其死亡率超過15%，因充血性心力衰竭首次住院率前者也明顯高于后者[30]。有文獻報道，炎癥因子、C -反應蛋白濃度升高與胰島素抵抗，2型糖尿病的發(fā)展及心血管并發(fā)癥之間具有關聯(lián)性，特別是，炎癥因子與內皮細胞功能密切相關，是公認的胰島素抵抗，代謝綜合征以及心血管疾病等獨立的風險因子，胰島素抵抗與炎癥介質之間確切的關聯(lián)機制仍不清楚，但是兩者在動脈粥樣硬化形成過程中的密切關系提示：以此為靶點進行干預可能對減少2型糖尿病相關血管并發(fā)癥更有益處，噻唑烷二酮類是強有力的胰島素增敏劑，不但具有強大的降血糖效應，還具有抗動脈粥樣硬化，包括C反應蛋白水平下降，降低纖溶酶原激活物抑制劑-1 (PAI-1)，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等，除此之外，其胰島素增敏效應能夠改善胰島素抵抗綜合征的其他影響因素[31]。另有學者研究了噻唑烷二酮對2型糖尿病患者骨代謝的影響，已經證實;糖尿病是骨質疏松癥和骨折的危險因素，研究結果顯示：噻唑可能會增加骨折的風險，從T2D使用者的骨組織活檢直接證實骨皮質變薄，成骨細胞減少[32]。

4α-糖苷酶抑制劑

α-葡萄糖苷酶抑制劑是一類以延緩腸道碳水化合物吸收而達到治療糖尿病的口服降糖藥物。已廣泛應用于臨床。主要代表藥物為阿卡波糖和伏格列波糖。其作用機制為：競爭性抑制位于小腸的各種α-葡萄糖苷酶，使淀粉類分解為葡萄糖的速度減慢，從而減緩腸道內葡萄糖的吸收，降低餐后高血糖。α-葡萄糖苷酶抑制劑不刺激β細胞分泌胰島素，但可降低餐后胰島素水平。 S. Ogawa K.研究了α-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖對2型糖尿病患者血脂的影響，結果表明：阿卡波糖可顯著降低餐后甘油三酯 (TG)水平以及乳糜微粒(CM)水平，因此減低了心血管事件風險。阿卡波糖治療胰島素、飲食聯(lián)合治療失效的2型糖尿病患者的研究表明阿卡波糖一般耐受性良好，顯著降低糖化血紅蛋白HbA1c和餐后血糖水平[33]，另有研究提示阿卡波糖還可通過調節(jié)餐后血糖改善血管內皮功能。越來越多的證據支持早期選擇阿卡波糖等α-糖苷酶抑制劑治療對患者更有益，這些藥物直接針對餐后高血糖，被認為是最安全的降糖藥物之一，長期使用耐受性好。大量的臨床試驗證實它能有效降低2型糖尿病的發(fā)病率和改善高血壓病人糖耐量低[34]， 除此之外，阿卡波糖是目前惟一批準的糖尿病前期和2型糖尿病治療的口服降糖劑。

5DPP-4抑制劑

DPP-4 和GLP-1是在傳統(tǒng)抗糖尿病藥物基礎上開發(fā)的新一代2型糖尿病治療藥物，傳統(tǒng)的降糖藥物雖可控制血糖和減緩靶器官的損傷，但迄今在全球范圍內仍沒有良好保護β細胞功能，緩解口服降糖藥繼發(fā)失效的藥物。同時傳統(tǒng)口服降糖藥的治療仍然存在個體反應性差異。英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)結果指出無論采取何種治療手段，糖尿病患者胰島β細胞功能均進行性喪失。因此，需要一種更有效的治療方法來改善血糖控制和保護胰島β細胞功能。GLP-1受體激動劑DPP-4抑制劑作為一種有效治療2型糖尿病的新策略，正受到人們的廣泛關注。BOAHR’EN等研究了DPP-4(Vildagliptin)對二甲雙胍治療1年以上2型糖尿病患者，其對膳食有關的β細胞功能和胰島素敏感性的影響，結果顯示：β細胞功能以及餐后血糖和胰島素的敏感性均有顯著改善。維達列汀(Vildagliptin)是一種有效的選擇性DPP-4抑制劑，無論單獨治療或與雙胍類、磺酰脲類、噻唑烷二酮類以及胰島素等聯(lián)合使用均可較佳改善血糖水平，對膳食攝入后對胰高血糖素的抑制和治療后糖耐量的觀察，發(fā)現大劑量胰島素(80 U/d)治療2型糖尿病患者增服維達列汀后HbA1c顯著降低[35]。 Raz等觀察了Sitaglipfin與二甲雙胍聯(lián)合治療DM2，18周后，與安慰劑組相比，Sitaglipfin+二甲雙胍組的HbA1c、FBG及PPG分別降低了1.0%，1.8mmol/L和3.8mmol/L。30周后，FBG分別下降1.0%和1.4mmol/L具有良好的耐受性和平，且低血糖發(fā)生率低[36]，不僅能改善β細胞功能，降低血壓，顯示出了延緩糖尿病進展及減少糖尿病心血管并發(fā)癥的潛能，還可保護胰島β細胞功能，進而改善胰島素抵抗，與其他大多數抗糖尿病藥物相比DPP-4抑制劑能夠幫助肥胖患者減輕體重，還具延緩胃排空、抑制食欲和減少食物吸收和調節(jié)脂肪代謝多種胰外效應，因此，與大多數傳統(tǒng)降糖藥相比，外源性GLP-1在控制血糖的同時，可減少低血糖的發(fā)生，并可能對T2DM心血管并發(fā)癥有益[37]。更多的研究結果顯示新一代口服降糖藥DPP-4抑制劑具有優(yōu)異的降糖效果，無論其單獨應用還是與其他口服降糖藥聯(lián)用，均能迅速、高效和持久地降低血糖及糖化血紅蛋白水平。而且，由于其具有葡萄糖依賴的降糖機制，患者出現低血糖癥狀的幾率非常低，更加安全有效。

6結語

綜上所述，任何口服藥物治療均需要在飲食控制、戒煙、減肥、增加運動等的基礎上才能發(fā)揮更好的作用。即使胰島β細胞受損需要皮下注射胰島素，也要在充分應用二甲雙胍的基礎上才能很好控制血糖，故口服藥治療2型糖尿病的反應值得深思。