【摘要】 近年，隨著分子靶向藥物的研發(fā)和臨床使用，分子靶向治療已成為臨床腫瘤領域的研究熱點。2005年底，第一個被美國FDA批準用于治療晚期腎細胞癌(RCC)的靶向藥物—索拉非尼(多吉美)成為業(yè)界廣泛關注的研究成果。臨床試驗證明索拉非尼能有效治療有效治療腎癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤等疾病并具有較好的安全性和有效性，它與其他藥物聯(lián)用顯示了良好的耐受性和治療前景。本文對索拉非尼的藥物研究進行綜述，并提出我國今后分子靶向藥物研究的發(fā)展方向。

【關鍵詞】 分子靶向藥物;分子靶向治療;索拉非尼;藥物化學

索拉非尼(Sorafenib)，又名多吉美(Nexavar)是拜耳與ONYX公司共同研制的一種多靶點的分子靶向藥物，2005年經美國FDA批準用于晚期腎細胞癌(RCC)。2006年，我國臨床醫(yī)師成功地將該藥用于晚期RCC患者，從此開創(chuàng)了中國晚期RCC靶向治療新時代。

1 藥物結構和命名

索拉非尼是一種新穎的二芳基尿素，臨床使用的是索拉非尼的甲苯磺酸鹽[1](圖1)，此存在形式可以增加藥物的穩(wěn)定性，從而有效達到作用部位，同時也可以降低藥物對作用系統(tǒng)的刺激，從而可以增加藥物的攝入途徑。

化學名稱為4(4{3[4氯3(三氟甲基)苯基]酰脲}苯氧基)吡啶2甲酰胺對甲苯磺酸鹽，分子式為C28H24ClF3N4O6S。

2 性狀

甲苯磺酸鹽索拉非尼是無味，介于白色和棕色之間的固體。熱穩(wěn)定性良好，不吸水。在水溶液中溶解度低，在強酸條件下溶解度稍增加，略溶于酒精，溶于聚乙烯甘油400[1]。

索拉非尼片為一種紅色、薄膜衣片劑，規(guī)格為每片200mg。

圖1 索拉非尼化學結構

3 藥物代謝

索拉非尼主要通過肝臟代謝酶CYP3A4進行氧化代謝，以及通過UGT1A9進行葡萄糖苷酸化代謝。主要以原形物(占總劑量51%)和代謝物方式隨糞便排泄，有部分葡萄糖苷酸化代謝產物(占總劑量19%)隨尿液排泄。與口服溶液相比，索拉非尼片的相對生物利用度為38%～49%，平均消除半衰期約為25～48h，口服后約3h達到最高血藥濃度。中度脂肪飲食與禁食狀態(tài)下的生物利用度相似，高脂飲食會使索拉非尼生物利用度降低29%[2]。

4 藥物的作用機制

索拉非尼是絲、蘇氨酸蛋白激酶(RAF)和酪氨酸激酶抑制劑，通過人腫瘤的異種移植模型已證明能抑制Ras基因的表達[3](RAFMEKERK通路能被活化后的Ras基因激活，促進細胞增殖)，可破壞腫瘤細胞的信號傳遞，從而達到抗腫瘤的目的。另一方面，腫瘤需要新生血管為其迅速生長的細胞提供營養(yǎng)和排出代謝廢物。VEGF和PDGF是在腫瘤血管新生過程中起調控作用的最重要細胞因子，通過與內皮細胞表面的受體結合，刺激內皮細胞分裂和遷徙，促進血管新生。可見，阻斷VEGF以抵抗腫瘤的生長和轉移具有很廣闊的應用前景。Sorafenib已證實能直接抑制VEGFR2、3和PDGFRβ[4]。

臨床前研究顯示出通過在腫瘤及腫瘤血管生成細胞的信號轉導路徑的上游阻滯VEGF及PDGF受體，在其下游阻滯RAF/MEK/ERK，索拉非尼能夠同時減少腫瘤的血管生成并抑制腫瘤細胞的復制，從而阻礙腫瘤的生長。由此可見，索拉非尼是一種新型多靶點抗腫瘤藥物，它具有雙重抗腫瘤效應，一方面，它可以通過抑制RAF/MEK/ERK信號傳導通路，直接抑制腫瘤生長;另一方面，它又可通過抑制VEGFR和PDGFR而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細胞的生長[5]。

5 適應癥

2005年12月20日美國FDA快速批準了索拉非尼作為晚期腎細胞癌的一線治療藥物，這是美國FDA 10年來批準的第一個治療腎癌的藥物，用于治療不能手術的晚期腎細胞癌。再者用于治療無法手術或遠處轉移的原發(fā)肝細胞癌，但目前缺乏在晚期肝細胞癌患者中索拉非尼與介入治療如肝動脈栓塞化療(TACE)比較的隨機對照臨床研究數據，因此尚不能明確本品相對介入治療的優(yōu)劣，也不能明確對既往接受過介入治療后患者使用索拉非尼是否有益。

另外，該藥對非小細胞肺癌以及黑色素瘤也有一定療效，相關的臨床試驗研究正在進行中。

6 不良反應與藥物相互作用

6.1 不良反應

臨床試驗結果顯示，索拉非尼與化療藥物不同，其作用主要為抑制腫瘤細胞的生長和血管的形成，而非細胞毒效應[6]，因此絕大多數患者對索拉非尼的治療有良好的耐受性和依從性，不會引發(fā)類似服用細胞毒藥物的不良反應，其不良反應是可以預期并可被控制的。

索拉非尼引起的常見不良事件包括皮疹、腹瀉、血壓升高，以及手掌或足底部發(fā)紅、疼痛、腫脹或出現水皰。在臨床試驗中，所發(fā)現的毒副反應大部分為1或2級，隨機對照研究結果顯示索拉非尼治療晚期腎癌發(fā)生Ⅲ級和Ⅳ級毒性反應最常見的是皮膚癥狀，其他胃腸道癥狀、疲勞、高血壓，其發(fā)生率分別為8%、4%、2%、3%，而安慰劑對照組其發(fā)生率分別為1%、3%、1%、1%，統(tǒng)計學分析顯示Ⅲ級或者Ⅳ級不良反應發(fā)病率治療組和安慰劑組相當[7]。總之，索拉非尼治療引發(fā)的不良反應通常較輕，容易控制且多可逆，因此多數情況下無需中斷治療。

6.2 藥物相互作用

6.2.1 索拉非尼與阿霉素或依立替康合用時，后兩者的藥時曲線下面積(AUC)將分別增加21%和26%～42%，目前尚不清楚上述現象是否具有臨床意義，但一般建議索拉非尼與上述兩種藥物合用時應注意密切觀察。

6.2.2 索拉非尼與酮康唑合用時較安全。從理論上說，任何能夠誘導酶CYP3A4的藥物均能加快索拉非尼的代謝，降低其血藥濃度和臨床療效。

6.2.3 索拉非尼是CYP2C9的競爭性抑制劑，因此，它有可能會升高其他經CYP2C9代謝的藥物的血藥濃度。當索拉非尼與其他治療范圍較窄的CYP2C9底物(如塞來昔布、雙氯芬酸、屈大麻酚、THC、苯妥英或磷苯妥英、吡羅昔康、舍曲林、甲苯磺丁脲、托吡酯和華法林等)合用時應注意觀察，以防出現嚴重不良反應。

7 研究進展

目前索拉非尼用于肝細胞癌(HCC)和轉移性黑色素瘤治療的3期臨床試驗正在進行中，且用于治療非小細胞肺癌的第二期臨床試驗數據將在今年底發(fā)表。此外，臨床研究初步結果表明，還有另外兩個關于病人合并使用Sorafenib和干擾素(IFN，常見的RCC治療藥物)的效果評估的研究正在進行。另外關于乳房、前列腺、卵巢與頭頸部的治療報告也將呈現。期待索拉非尼適應證通過更多循證醫(yī)學證據而被不斷擴大，成為真正的“廣譜抗癌藥”!

隨著對腫瘤發(fā)病機制認識的進一步深入，人們發(fā)現腫瘤細胞的信號通路相互交錯，單靶點抑制劑已經難以達到理想的阻斷腫瘤細胞發(fā)生發(fā)展的通路，因此作用于腫瘤增殖及血管形成的多靶點抗癌新藥受到人們的廣泛關注。多靶配體藥物設計的原理是基于提高療效和(或)改善安全性的總體目標，它是可作用于與某個疾病相關的多個靶點而產生一種以上藥理活性的藥物分子，不是簡單地利用底物和藥效團相“混合和匹配”，而旨在利用生物結構信息和藥效團模型，獲得所需的多樣性生物活性，同時去除不需要的生物活性。

除索拉非尼已被循證醫(yī)學證據證實可用于臨床RCC和HCC的治療外，其他新型靶向治療藥物也在不斷涌現，如舒尼替尼、貝伐單抗、temsirolimus等。目前靶向治療藥物的臨床應用越來越廣泛，從RCC、HCC，到非小細胞肺癌、胃腸間質瘤，應用前景十分廣闊。在分子靶向治療不斷呈現良好療效的同時，其導致的不良反應也應受到臨床醫(yī)師的關注。在我國，自主研發(fā)出與索拉非尼結構與藥理作用相似、既可增加療效又可最大限度減少不良反應的新藥將是我國靶向治療的重要課題。