作者：王東海，鄭軍軍，楊育紅

【關鍵詞】 噻唑烷二酮類 心臟保護

噻唑烷二酮類（thiazolidinediones，TZDs）胰島素增敏劑為過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma PPARγ）的高親和配體，它可增加胰島素敏感性，促進脂肪和骨骼肌對葡萄糖的攝取，降低血糖、血脂、改善代謝紊亂。近年研究發現，除了以上代謝作用外，TZDs也可作用于心臟上的PPARγ受體發揮心臟保護作用。本文將TZDs對心臟的保護作用做一綜述。

1 概述

1.1 過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）

PPARs屬于核受體超家族轉錄因子。根據結構和功能，PPARs有三種亞型：PPAR-α，β/δ，γ。與其他核受體家族成員一樣，PPARs包括一個配體結合區域和一個DNA結合區域，前者與相應配體直接特異性結合，后者介導結合啟動子區域的特異性PPAR反應元件。在基礎狀態下，該受體與視黃醇類X受體（retinoid X receptor）形成異源二聚體，結合到靶基因啟動子區域的PPAR反應元件。當有相應配體結合到PPARs后，二聚體改變其構象，釋放輔阻遏物，募集共活化物，觸發靶基因的轉錄。PPARs不僅能誘導基因轉錄，也能抑制基因轉錄。基因轉錄的抑制通過與其它轉錄因子，如NF-ΚB、STAT、AP-1、NFAT相結合而實現的。在三種亞型中，PPARγ最受關注。PPARγ首先在脂肪組織中被發現，并在脂肪組織中高表達。后來，發現PPARγ也在骨骼肌、肝臟、心臟、小腸中表達［1，2］。

1.2 TZDs

TZDs為PPARγ的高親和人工合成配體，目前主要用于治療2-型糖尿病。該類藥物的第一個代表藥物環格列酮于1982年被發現，后來，又發現了其它衍生物，包括吡格列酮、曲格列酮、羅格列酮，這類衍生物都有一個共同的2，4二酮噻唑烷結構，它們的藥理作用取決于此結構［3］。TZDs的主要作用機制就是通過激活靶組織中的PPARγ，調控與胰島素信號通路、糖代謝、脂肪代謝有關的靶基因的轉錄而實現的。

2 TZDs對心臟的保護作用

2.1 抑制心臟炎癥及免疫反應

Yue 等人，在大鼠在體缺血再灌注模型中發現，中性粒細胞、單核／巨噬細胞介導CD11b／CD18上調，L-選擇素下調。細胞間黏附分子-1（ICAM-1）作為CD11b／CD18的配體，在該模型中也有上調。而應用羅格列酮后，明顯減小了心肌梗死面積并且改善了心臟收縮功能。認為該作用是通過對CD11b／CD18、L-選擇素、ICAM-1表達的調節，減弱粒細胞在冠狀動脈的粘附，減少炎細胞經內皮細胞遷移，抑制炎細胞滲入心肌［4］。 Shiomi 等人在大鼠廣泛心肌梗死致心力衰竭模型中發現，吡格列酮治療組與對照組相比，明顯改善左室收縮功能，減少非梗死部分的心肌細胞肥厚，間質纖維化，認為這些有益作用與其減弱腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、轉化生長因子-β（TGF-β）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）基因表達有關［5］。Haseqawa等人用豬心肌肌球蛋白免疫大鼠誘導實驗性自身免疫性心肌炎（EAM）模型，在吡格列酮治療組，心肌重塑，心臟重量／體重比，炎癥及纖維化程度明顯降低。已有研究表明，Th1細胞因子（IFN-γ）參與EAM的發生發展，而Th2細胞因子（IL-4）減輕EAM。吡格列酮治療使促炎癥反應因子（TNF-α，IL-1β），Th1細胞因子基因表達下調，而增加了Th2細胞因子基因表達。此研究表明，PPARγ對心肌炎的保護作用是通過調節Th1／Th2而實現的［6］。器官移植排斥反應限制了移植物的長期存活，臨床上用的免疫抑制劑不能阻止長期慢性排斥反應，因此，有待發現一種新的治療方法。Hisanori等人在大鼠心臟移植模型中證實，吡格列酮可阻止心臟移植的急性及慢性排斥反應，此作用與其抑制T-細胞反應，平滑肌細胞增殖，抑制炎癥細胞在移植物聚集有關［7］。總之，缺血再灌注損傷、心肌梗死、心力衰竭、心肌炎、心臟移植排斥反應等多種心臟疾病的發生發展過程，都涉及到炎癥反應、免疫反應的參與。而TZDs類藥物可通過激活PPARγ受體，抑制炎癥因子、細胞因子的產生，起到良好的抗炎作用。

2.2 抑制促心肌肥厚信號

目前，心肌肥厚已被公認為是猝死、心力衰竭等心血管事件強有力的獨立危險因素。Masayuki 在大鼠體內壓力超負荷誘導的心肌肥厚模型中發現，PPARγ基因缺失（PPARγ+／-）型大鼠中誘導的心肌肥厚比野生型大鼠中誘導的心肌肥厚明顯增加，說明PPARγ依賴性途徑可抑制心肌肥厚的發展［8］。Sakai S等人還證實，PPARγ激動劑可抑制內皮素-1（ET-1）相關聯的心肌肥厚。ET-1由正常心肌細胞、血管內皮細胞產生，在肥厚心肌中ET-1產生增多，然而增多的ET-1又可進步刺激心肌肥厚的發展。ET-1基5'側翼區存在活化劑蛋白（AP-1）的反應元件。在大鼠腹主動脈結扎誘導的壓力超負荷性心肌肥厚模型中，測得左心室ET-1mRNA表達明顯增高，然而應用TZDs類藥物曲格列酮和吡格列酮分別治療后，ET-1mRNA表達水平明顯下降。同時，吡格列酮治療組出現腦鈉肽（BNF）基因表達下降，BNF是心肌肥厚的標志性分子。該研究表明TZDs可能通過抑制AP-1誘導的ET-1基因上調而起作用的［9］。在我們實驗室，周慶峰等人也研究證實了吡格列酮對高糖高胰島素誘導的肥大的乳鼠心肌細胞有保護作用，他們認為其機制為，高糖高胰島素可導致細胞內Ca2+濃度升高，進而通過鈣調神經磷酸酶（CaN），使轉錄活化T細胞的核因子（NF-AT）去磷酸化，并且NF-AT3移位到核心與GATA4相互作用促進心肌肥厚發展。而TZDs能通過競爭必要輔因子來干擾AP-1、STAT、 NF-AT3信號途徑來抑制心肌肥厚。此外，升高的Ca2+還可通過CaN-MAPK信號途徑調控細胞生長，而吡格列酮可通過PPARγ途徑抑制其電壓依賴性鈣電流，阻斷MAPK信號途徑刺激的細胞肥大［10］。可見，TZDs類藥物可通過PPARγ途徑干擾心肌肥厚的多種信號，這對臨床上心肌肥厚患者的治療又開辟了一條新途徑。

2.3 降低血壓

高血壓是心血管疾病的一個公認的危險因素。許多研究表明，高血壓與胰島素抵抗狀態有著密切的聯系，而TZDs類藥物可改善胰島素抵抗狀態。Lee利用果糖喂養的大鼠誘導了胰島素抵抗性高血壓模型，利用TZDs治療后，胰島素抵抗狀態改善，并且升高的血壓呈劑量依賴性降低［11］。此后，Zhang等人比較了吡格列酮對食鹽敏感性Dahl大鼠（一種胰島素敏感性抵抗性高血壓模型）與另一種胰島素敏感性正常的高血壓大鼠模型的作用，結果表明吡格列酮對以上兩種模型都有降壓作用。然而，僅Dahl大鼠模型的胰島素敏感性增加。該研究結果說明，TZDs類藥物的降壓作用不總是與增加胰島素敏感性有關，可能還有其它機制［12］。的確，這種矛盾不久得到證實。Buchanan等人進一步證明吡格列酮可在一定程度降低果糖喂養的大鼠的血壓，但這種作用不能被胰島素敏感性改變解釋。在體外，吡格列酮明顯阻斷了主動脈環對去甲腎上腺素、精氨酸加壓素、氯化鉀的收縮反應，但當組織外Ca2+缺乏時，吡格列酮對這種收縮反應無影響。該現象說明，吡格列酮對血管有直接作用，這種作用可能通過抑制血管平滑肌促效劑介導的Ca2+內流有關［13］。這也說明TZDs類藥物可作為一種鈣離子通道阻斷劑。最近，Bolten等人在非糖尿病高血壓大鼠模型中。比較PPARγ強激動劑羅格列酮與另一種結構相似的PPARγ弱激動劑的降壓作用，結果發現二者對循環葡萄糖、胰島素水平都沒有明顯影響，并且都降低了收縮壓及舒張壓，但是PPARγ弱激動劑的降壓作用更明顯［14］。這說明TZDs的降壓作用不直接與其代謝作用或PPARγ被激活的數量有關。大量研究結果表明，TZDs有良好的降壓作用，這將有助于降低心臟后負荷，改善患者心功能，降低心血管疾病發病率與死亡率。

2.4 抗心肌細胞凋亡

新近發現，TZDs類藥物除了以上心臟保護作用外，還有抗心肌細胞凋亡的作用。在我國，Cao Z等人在大鼠心臟缺血再灌注損傷模型中發現，應用吡格列酮可劑量依賴性地降低Bax、caspase-3的表達，并促進Bcl-2、PPARγ蛋白質、PPARγmRNA的表達，通過減少心肌細胞凋亡而保護心臟免受缺血再灌注損傷［15］。隨后，Li J在該模型中進步證實了吡格列酮可抑制心肌細胞凋亡，并可減少線粒體超微結構損傷及膜電勢丟失，他們認為這種保護作用與開放性線粒體（ATP）-敏感性鉀通道有關［16］。在心臟，心力衰竭、缺血性心肌病、心肌炎、動脈粥樣硬化等心血管疾病都涉及到心肌細胞凋亡的參與，TZDs類藥物的抗凋亡作用將有助于眾多心血管疾病的防治。目前，國內外研究者在這方面的研究還不是很多。在體外細胞水平，TZDs是否有抗心肌細胞凋亡的作用及其具體作用機制還不很清楚，這將是我們下一步研究的方向。

3 存在的問題與展望

TZDs對心臟有潛在的保護作用，但其確切的信號通路和作用機制還不十分清楚，需要進一步研究。另外，其對心臟的作用在動物實驗與臨床研究之間還存有矛盾之處，需要做大量的臨床研究以確認TZDs對心臟的保護作用。深入研究噻唑烷二酮類藥物在心臟保護方面的作用對糖尿病及其并發癥和心血管疾病的防治有重要意義。