【摘要】 目的：觀察幾種周劑量紫杉類化療預處理方案的安全性以及不良反應，探索最佳周劑量紫杉類預處理方法。方法：紫杉醇50~65mg·m-2靜脈滴注>3h，第1天，每周1次，連續2~3周，聯合鉑類，28d重復(17例)。多西紫杉醇60mg靜脈滴注1h，第1、8、15天，聯合順鉑60~90mg·m-2，28d重復（9例）。采用多種預處理方式。結果：預處理相關的毒副反應包括過敏性反應1例，低鉀血癥5例，肌無力2例，呃逆1例，水鈉潴留2例，感染2例。結論：我們推薦的周劑量紫杉類化療預處理方案為：(1)使用紫杉醇前12及2h，口服地塞米松2.25~7.5mg；(2)使用多西紫杉醇前1d、當日和第2天口服地塞米松4.5~7.5mg，每日2次。均于化療前30min予止吐藥、H2受體拮抗劑和抗組胺藥。

【關鍵詞】 非小細胞肺癌；紫杉醇；多西紫杉醇；預處理

近年來以紫杉醇類聯合鉑類的化療方案被認為是治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的標準方案[12]。目前國外的周劑量紫杉類化療前預處理方案多種多樣[36]，而國內多仍采用常規的預處理方法，即用藥前12和6h各予口服或靜脈注射地塞米松20mg，用藥前30min肌肉注射或口服苯海拉明50mg和靜脈注射西咪替丁300mg[7]，這樣次日應用紫杉類藥物化療的患者有時需在夜間被喚醒服藥，影響患者睡眠，而且此預處理方案的地塞米松劑量較大。為探索最佳的周劑量紫杉類化療前預處理方法，我們于2001年12月至 2005 年10月對用周劑量紫杉類聯合鉑類方案治療的26例晚期NSCLC患者嘗試性地采用了以下幾種新的預處理方法，具體報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料病理組織學或細胞學確診的NSCLC患者26例，男16例，女10例，年齡28～78歲，均就治于江蘇省腫瘤醫院腫瘤內科，其中肺鱗癌8例，腺癌17例，腺鱗癌1例。治療前均行胸部CT、MRI，腹部B超以及全身骨掃描等檢查，明確臨床分期。臨床分期按1997年UICC肺癌TNM分期標準[8]，ⅢA 期3例，ⅢB期7例，Ⅳ期16例。其中初治10例，復治16例。白細胞計數均>4.0×109L-1，血小板數均>100×109L-1，肝、腎、心功能正常，預期生存3個月以上。KPS評分≥60分。

1.2 治療方法

1.2.1 化療方案 （1）紫杉醇50~65mg·m-2靜脈滴注，>3h滴完，第1天，聯合順鉑20~30mg·m-2或聯合草酸鉑100mg，第1、8和（或）15天。（2）紫杉醇50~65mg·m-2靜脈滴注，>3h滴完，第1、8、15天，聯合順鉑20~30mg·m-2，第1~5天。（3）多西紫杉醇60mg靜脈滴注1h，第1、8、15天，聯合順鉑60~90mg·m-2靜脈滴注。以上方案均為28d 1個周期，在化療過程中，特別是在紫杉類藥物用藥后1h內嚴密觀察患者血壓、心率、脈搏、呼吸等生命體征及皮膚黏膜變化，發現異常及時處理。以上方案均至少完成2個周期后評價療效。

1.2.2 預防用藥 使用紫杉類前我們嘗試了以下預處理方法(同一患者每次預處理用藥相同):（1）用紫杉醇化療前30min予地塞米松40.0mg （Ⅰ）2例，100mg （Ⅱ）1例，7.5mg （Ⅲ）1例，均加入生理鹽水10ml靜脈注射。（2）用紫杉醇前12及2h予地塞米松7.5mg （Ⅰ）1例，6.0mg （Ⅱ）9例，4.5mg （Ⅲ）2例，2.25mg （Ⅳ）1例口服。（3）用多西紫杉醇前1d、化療當日和第2天予地塞米松7.5mg （Ⅰ）2例，6.0mg (Ⅱ)1例，4.5mg (Ⅲ)1例，2次·d-1口服。（4）用多西紫杉醇前30min予地塞米松40mg （Ⅰ）1例，10mg （Ⅱ）1例，5mg （Ⅲ）3例，均加入生理鹽水10ml靜脈注射。以上方案為確保用藥安全，均逐漸減少地塞米松的用量，并于化療前30min予托烷司瓊5mg或昂丹司瓊8mg或格拉司瓊3mg，以及異丙嗪25mg肌肉注射和西咪替丁600mg靜脈滴注。對化療后白細胞降至<3.0×109L-1者，常規給予GCSF治療。

1.3 療效及不良反應評價標準療效按1981年WHO實體瘤客觀療效標準，分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、穩定(no change，NC)和進展(progressive disease，PD)。不良反應按照WHO抗癌藥物毒性反應分為Ⅰ～Ⅳ度。

1.4 療效及不良反應觀察方法每周期化療前后作血常規、尿常規、肝腎功能及心電圖檢查，化療后每3~5d復查血常規，首次化療前及每周期化療結束2周后作胸部X線、CT，腹部B超和全身骨掃描等檢查。

2 結果

2.1 近期療效全組26例，共用紫杉醇42個周期和多西紫杉醇22個周期，除5例未完成至少兩療程無法評價療效外，其余21例均可評價療效。使用紫杉醇的17例中可進行療效評價的為15例，其中CR 0例，PR 4例，NC 10例，PD 1例，紫杉醇化療的總有效率為26.7%(4/15)。使用多西紫杉醇的9例中可進行療效評價的為6例，其中CR 0例，PR 3例，NC 3例，PD 0例，多西紫杉醇化療的總有效率為50.0%(3/6)。使用紫杉類的總有效率為33.3%(7/21)，總受益率95.2%(20/21)[總受益率＝（CR+PR+NC）/總例數]。2.2 毒副反應每位患者的每周期（共64個周期）化療過程中的毒副反應均計為1次（包括不可評價療效的5位患者）。

2.2.1 紫杉類藥物預處理相關的毒副反應 （1）過敏性反應：1例在滴注地塞米松后全身紅疹伴瘙癢，停藥后5d痊愈；（2）低鉀血癥：5例患者化療前血鉀均正常，其中4例為輕度低鉀血癥，血清K+ 3.1～3.4mmol·L-1，1例為重度低鉀血癥，血清K+2.4mmol·L-1[預處理方案（1）Ⅰ]；（3）肌無力：2例均全身極乏力，以雙下肢無力尤重；（4）呃逆：出現頻率較高的呃逆，停藥后好轉；（5）水鈉潴留：1例面部輕度浮腫[預處理方案（1）Ⅰ]，1例雙下肢輕度浮腫；（6）感染：1例低熱且痰培養見微球菌生長[預處理方案（4）Ⅲ]，另1例因感染轉院，無預處理相關性死亡。具體情況見表1。表１ 紫杉醇和多西紫杉醇預處理

相關的毒副反應預處理相關的毒副反應 n 預處理方案過敏性反應 1 （4）Ⅰ低鉀血癥 5 (1)Ⅰ，(4)Ⅰ，(1)Ⅲ，(2)Ⅰ肌無力 2 (1)Ⅰ，(2)Ⅱ呃逆 1 (4)Ⅲ水鈉潴留 2 (1)Ⅰ，(4)Ⅰ感染 2 (4)Ⅱ，(4)Ⅲ

2.2.2 化療相關的毒副反應 26例均可評價不良反應，無嚴重過敏反應，無治療相關死亡。血液學毒副反應中白細胞下降發生率高，達84.6%，非血液系統毒副反應中脫發發生率最高，達61.5%。詳見表2。表2 紫杉醇和多西紫杉醇化療相關的毒副反應毒副反應

3 討論

紫杉醇能特異性地作用于細胞周期的G2期和M期，誘導和促進微管蛋白聚合，防止解聚，穩定微管，抑制紡錘體和紡錘絲的形成，阻止腫瘤細胞的增殖，從而發揮抗腫瘤作用[9]。近年來，國外對周劑量紫杉醇聯合化療的多中心Ⅱ期臨床研究表明，每周化療與常規3周間隔化療相比能增加藥物與腫瘤細胞的接觸時間和頻率，增加腫瘤細胞停留在G2/M期的數量，提高了殺傷率，增強了抗血管形成和誘導細胞凋亡作用，其毒性及耐受性方面也比3周方案更佳[1012]。目前文獻報道周劑量紫杉醇聯合鉑類治療NSCLC的有效率為14.0%~46.8%[3，6]，本組的有效率26.7% (4/15)，與報道接近。本研究結果提示，周劑量使用紫杉類的血液學毒性和非血液學不良反應也與以上多數文獻報道的結論相似。紫杉醇引起的過敏反應多數為Ⅰ型過敏反應，合理的預處理可以減少過敏反應的發生。對于周劑量紫杉醇的化療前預處理國內外的報道并不一致，預處理主要是地塞米松的用法用量不同，華新民等[13]報道的簡化激素預處理法中，在靜脈點滴紫杉類藥物前1h靜脈點滴地塞米松10mg，再于注藥前30min將地塞米松10mg入壺；另外有文獻[14]報道的簡化激素預處理是在用紫杉醇前30min給予地塞米松20mg靜脈點滴。此兩種簡化方法與傳統方法的過敏反應發生率沒有統計學差異，故認為低劑量的激素預處理法對預防減輕紫杉類藥物過敏反應安全可靠。本組病例紫杉醇預處理嘗試性采用地塞米松逐步減量的方式，最后采用最小量為2.25mg的單次地塞米松劑量，沒有過敏反應發生。多西紫杉醇是半合成的紫杉類化合物，為目前NSCLC的二線治療常用藥物。推薦的周劑量多西紫杉醇用法為36 mg·m-2，點滴1h，每周1次，每3周為1個周期[15]。周劑量多西紫杉醇的有效率為31.6%~45.0%[5，16]，本組周劑量多西紫杉醇的有效率為50%，多西紫杉醇產生的血液學和非血液毒性也與以上報道接近。周劑量多西紫杉醇的預處理方案國內外也不統一[45，1617]，據文獻報道，即使采用常規的紫杉類預處理方案亦有1.5%～18%病例出現嚴重過敏反應，仍可導致過敏性休克或死亡[13，17]。本研究中對9例采用多西紫杉醇的患者采用了兩類預處理方法，地塞米松的用量均較小，過敏反應發生率為3.8%，其預處理的地塞米松量為40mg，故在本研究中地塞米松用量與防止過敏反應之間無明顯劑量依存關系，本組病例過敏反應發生率在報道的范圍內，而且也沒有發生嚴重的過敏性休克或死亡。本研究中幾種預處理的毒副作用主要是由地塞米松引起，對于周劑量的紫杉類藥物預處理方案的分歧主要在地塞米松的用量及用法上，即如何合理地使用地塞米松既能有效地預防紫杉類的過敏反應、降低預處理的毒副作用，又可以同時緩解肺癌的癥狀。不僅長期大劑量使用地塞米松會發生不良反應，僅1次小劑量使用（5~10mg靜脈注射）也可能會帶來諸如過敏性休克、呼吸困難、低鉀血癥和神經癥狀等副作用[18]，故低劑量激素進行紫杉類預處理時要嚴密觀察患者情況，發現異常及時處理。本組患者均采用紫杉類與鉑類聯合治療晚期NSCLC，排除了病種、病期和聯合用藥不同對預處理影響所帶來的偏倚，在觀察到的預處理相關的毒副反應中，除1例輕度低鉀血癥和1例肌無力是采用口服低劑量地塞米松外，其余均由靜脈給藥引起，我們認為預處理相關的毒副反應在口服低劑量地塞米松時發生率較低且癥狀較輕，因此我們推薦的周劑量紫杉類化療預處理方案為：（1）使用紫杉醇前12及2h予口服地塞米松2.25~7.5mg，化療前30min予止吐藥、H2受體拮抗劑和抗組胺藥。（2）使用多西紫杉醇化療前1d、當日和第2天予口服地塞米松4.5~7.5mg，2 次·d-1，化療前予止吐藥、H2受體拮抗劑和抗組胺藥 。本研究旨在觀察幾種周劑量紫杉類化療預處理方案的安全性，由于各組患者的例數尚少，究竟何種預處理方案最佳，還需依賴隨機對照臨床試驗進一步加以證實。