【摘要】 為了解青蒿素類藥物的藥理和毒理學(xué)研究進(jìn)展，筆者查閱有關(guān)文獻(xiàn)，綜述了青蒿素類藥物的藥理與毒理學(xué)研究進(jìn)展。研究結(jié)果表明：藥動學(xué)研究顯示此類藥物吸收快、分布廣、代謝與排泄快;青蒿素類藥物除具有抗瘧作用外，還有免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗炎、抗血吸蟲及其它寄生蟲等作用;無嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】 青蒿素；藥效學(xué)；藥動學(xué)；毒理學(xué)

青蒿素是我國藥學(xué)工作者于1971年從植物黃花蒿Atemisia annua L.葉中提取分離得到的一個具有過氧橋的倍半萜內(nèi)酯，經(jīng)化學(xué)改造可生成多種衍生物，如蒿甲醚、雙氫蒿甲醚、青蒿酯鈉、青蒿琥酯等均具有高效低毒的抗瘧活性，尤其對具有抗氯喹能力的腦瘧和急性瘧有效，同時，對青蒿素類藥物的研究引起了全世界藥學(xué)工作者的關(guān)注，發(fā)現(xiàn)了青蒿素類藥物許多新的藥理活性和一些毒理作用，作者就近年來青蒿素類藥物的藥理和毒理學(xué)方面的研究進(jìn)展作一綜述。

1 青蒿素的藥理學(xué)研究

1.1 藥代動力學(xué) 中國青蒿素研究小組經(jīng)大鼠實驗證明[1]，大鼠口服青蒿素150mg/kg后，吸收迅速完全，但血藥濃度低，維持時間短，顯示有首過效應(yīng)。靜脈注射青蒿素混懸水溶液150mg/kg血藥時程符合二室模型，t1/2為30min，Vd為4.1L/kg，表明青蒿素在體內(nèi)分布廣泛，消除迅速。在人體肌內(nèi)注射蒿甲醚油劑3.2mg/kg，6.0mg/kg，和10.0mg/kg后，血藥濃度達(dá)峰時間為4h～6h，平均潴留時間分別為10.2h、15.6h和19.0h，顯示經(jīng)肌內(nèi)注射后蒿甲醚可在體內(nèi)存留較長時間[2]，在人體靜脈注射青蒿琥酯鈉2.0mg/kg和3.8mg/kg后，血藥時程符合二室模型，t1/2分別為30min和36min～48min.給藥后7h內(nèi)尿中累積排出原型藥物僅占給藥量的0.1%～6.8%，說明該藥在體內(nèi)的消除方式主要是代謝轉(zhuǎn)化。文獻(xiàn)報道[2]青蒿琥酯進(jìn)入體內(nèi)后很快就轉(zhuǎn)化成二氫青蒿素。用家免法測定體液中的藥物濃度，難以對二氫青蒿素和青蒿琥酯作出區(qū)別，所測的濃度很可能是二種物質(zhì)濃度的總和。

1.2 青蒿素類藥物的藥效學(xué)研究

1.2.1 抗腫瘤作用 文獻(xiàn)報道[3]青蒿酯鈉在體外對小鼠P388細(xì)胞、HeLa細(xì)胞、人肝癌SMMC-7721細(xì)胞、人鼻咽低分化鱗癌CNE2、SUNE-1及體內(nèi)抑瘤實驗對肝癌、網(wǎng)狀紅細(xì)胞肉瘤及裸鼠移植人鼻咽癌等有腫瘤抑制作用。青蒿琥酯對宮頸癌細(xì)胞系HeLa細(xì)胞抑制的半抑菌濃度（IC50）在37μg/ml左右，提示青蒿素衍生物有選擇性殺傷癌細(xì)胞的作用。青蒿琥酯具有放射增敏作用與 MISO相比較，10μg/ml青蒿琥酯增敏作用與MISO相當(dāng)，而30μg/ml的青蒿琥酯增敏效果大于MISO。氧效應(yīng)可增加腫瘤細(xì)胞對光照的敏感性，放射增敏劑可以增強射線對腫瘤的殺傷能力，尤其有助于解決實體腫瘤中缺乏氧細(xì)胞對射線的抗放射性而導(dǎo)致的腫瘤放療治愈率低的難題，鑒于青蒿琥酯分子中含有過氧橋結(jié)構(gòu)，在與癌細(xì)胞接觸時可能使氧釋放發(fā)生了模擬氧作用，從而增加Hela細(xì)胞對放射敏感性的作用[4]。青蒿琥酯是否能成為新一代的放射增敏劑以及進(jìn)一步的作用機理尚待深入研究[6]。

1.2.2 抗孕作用 文獻(xiàn)報道[5～7]二氫青蒿素與青蒿琥酯對金黃地鼠與豚鼠胚胎的影響和同類藥物對大、小鼠胚胎的影響，既有區(qū)別又有相似。其主要區(qū)別是在大鼠和小鼠身上藥物的作用以引起胚胎的吸收為主，而在豚鼠身上藥物的作用則以引起流產(chǎn)為主。其相似點是當(dāng)藥物劑量偏小時僥幸存活下來的胎兒仍能正常生長，基本未見畸形。二氫青蒿素單次sc給藥終止早孕的ED50為6.1mg/kg，而成年雌性地鼠的近似致死量為170mg/kg，，后者為前者的28倍。青蒿琥酯鈉分多次sc給藥，抗早孕的ED50為4.0mg/kg（4次總量）而對成年雌性地鼠的近似致死量為135mg/kg，后者是前者的34倍。流產(chǎn)后的地鼠可于7～10d內(nèi)接受交配并懷孕。故該倆藥對胚胎的毒性要比母體大得多。又從給藥動物的子宮和卵巢的切片上可看到給藥后動物宮腔內(nèi)有壞死的胚胎組織，胚體的壞死較胎盤為早而子宮內(nèi)膜及肌層未見明顯損傷，卵巢中的卵泡完全正常。此項結(jié)果表明，二氫青蒿素與青蒿琥酯對胚胎有相當(dāng)高的選擇性毒性，較低劑量即可致胚胎死亡而引起流產(chǎn)，對母體子宮及卵巢影響卻不明顯。因此，二氫青蒿素與青蒿琥酯或青蒿素的其他衍生物有被開發(fā)成人工流產(chǎn)藥物的可能性。因此，懷孕婦女應(yīng)盡可能避免用此類藥物治療瘧疾。

文獻(xiàn)報道[6，7]大鼠于妊娠第6天起sc青蒿琥酯40mg/kg，連續(xù)給藥3d后，于孕第9天時血清孕酮水平顯著下降，給藥5d后，孕第11天，第13天，第15天下降日益加劇，提示青蒿琥酯終止妊娠機理與降低血清孕酮有關(guān)，然而，假孕組給藥大鼠血清孕酮含量孕第9天與對照組比無顯著下降，孕第11天和第13天顯著下降。可見青蒿琥酯使妊娠大鼠血清孕酮下降發(fā)生時間先于假孕大鼠。青蒿琥酯通過損傷子宮內(nèi)膜，影響胎盤分泌孕酮的功能在先，而并不直接影響黃體細(xì)胞的分泌功能。組織切片觀察發(fā)現(xiàn)，給藥3d后(孕第9天)宮腔內(nèi)有出血及炎細(xì)胞浸潤，給藥5d后(第11天)子宮蛻膜高度水腫胎盤發(fā)育不良，隨之出現(xiàn)胎盤充血淤血，出血壞死和鈣鹽沉著，同時伴隨胚胎結(jié)構(gòu)喪失，壞死脫落。同時離體人蛻膜細(xì)胞培養(yǎng)實驗也證明青蒿琥酯的活性代謝產(chǎn)物—二氫青蒿素可直接損傷蛻膜細(xì)胞，其殺傷作用呈劑量依賴性，LD50為25mg/L。文獻(xiàn)報道[12]青蒿琥酯對蛻膜組織有直接損傷作用，在大鼠抗孕期血清腫瘤壞死因子存在上升趨勢，在一定程度上也反映了蛻膜在遭受青蒿琥酯作用時的病理反應(yīng)，青蒿琥酯終止妊娠作用的靶組織可能是子宮蛻膜，胎盤受到損傷及其壞死是抑制胚胎生長的直接原因。

2005年12月張 季等：青蒿素類藥物的藥理和毒理學(xué)研究第6期2005年12月河北北方學(xué)院學(xué)報（醫(yī)學(xué)版）第6期1.2.3 對免疫系統(tǒng)的影響 近年來國內(nèi)外有很多文章報道青蒿素及其衍生物對免疫系統(tǒng)的影響，所得結(jié)論并不一致。林培英[8]等用多種動物模型，多項免疫指標(biāo)，對青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚進(jìn)行較系統(tǒng)的研究，發(fā)現(xiàn)青蒿素、青蒿琥酯對體液免疫有抑制作用，蒿甲醚對體液免疫無此作用；三者對特異性細(xì)胞免疫功能有增強作用，對非特異性免疫功能具有抑制作用；青蒿素、青蒿琥酯能增強效應(yīng)階段Ts細(xì)胞的活性，Ts細(xì)胞是青蒿素，青蒿琥酯是效應(yīng)靶細(xì)胞，但Ts細(xì)胞不參與蒿甲醚的體液免疫反應(yīng)，三者均能使補體C3含量增加，使炎癥部位PCE的合成量減少。此外，青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚對免疫功能的影響，與劑量及機體所處狀態(tài)有密切關(guān)系。

由于青蒿素及其衍生物對免疫系統(tǒng)的作用，近年來，文獻(xiàn)報道[9]該類藥在各類皮炎、光敏性皮膚病及自身免疫性疾病的療效方面進(jìn)行了一些實驗，臨床發(fā)現(xiàn)青蒿油霜可以治療局限性神經(jīng)性皮炎，有效率較膚輕松霜為高，臨床用青蒿琥酯治療四種皮膚病共50例，發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯對濕疹異位性皮炎、多形性日光疹及植物日光性皮炎均有治愈作用。在用三種青蒿制劑治療50例盤形紅斑狼瘡的觀察中，總有效率達(dá)90%。青蒿素類藥物無皮質(zhì)激素樣副作用，因此，可以作為一種新型的免疫調(diào)節(jié)劑用于臨床。

1.2.4 抗血吸蟲及其它寄生蟲的作用 青蒿素類藥物是一種具有抗血吸蟲作用的新型化合物。其中蒿甲醚和蒿乙醚療效較好毒性較低，此兩藥對日本血吸蟲第7天的童蟲、第35天的成蟲減蟲作用較大。組織化學(xué)研究表明，這些藥物能使肝期童蟲和成蟲體內(nèi)糖原含量急劇減少，堿性磷酸酯活性減弱，對肝期血吸蟲童蟲及成蟲有明顯的殺傷力。吡喹酮雖為目前抗血吸蟲成蟲及皮膚期童蟲的較理想藥物。但對肝期童蟲則作用較差。為這兩種藥物合并治療血吸蟲病提供了部分實驗依據(jù)[10]。

1.2.5 抗心率失常作用

文獻(xiàn)報道[11]青蒿素80mg/kg和160mg/kg可明顯對抗垂體后葉素降低心律的作用，5s時作用最明顯，青蒿素(160mg/kg)使心率由對照組的144min-1延長至196min-1（P<0.01），本實驗還發(fā)現(xiàn)對照組大鼠給垂體后葉素后，S-T段發(fā)生明顯抬高和T波高聳。青蒿素中劑量(80mg/kg)和大劑量(160mg/kg)明顯對抗垂體后葉素引起的大鼠段和波的變化。5s時S-T段的變化由對照組的0.27mv分別降至0.13mv和0.17mv(P<0.01)。所以青蒿素具有明顯地對抗大鼠烏頭堿、冠狀結(jié)扎和電刺激所誘發(fā)的心率失常，并能改善大鼠垂體后葉引起的S-T段變化，對垂體后葉素引起大鼠心率失常變慢也有改善作用，此藥毒性低為老藥，新用提供了實驗性依據(jù)，其臨床效果還有待于進(jìn)一步研究.青蒿素的抗心律失常機制可能和其影響鈉通道有關(guān)[12]。

1.2.6 抗炎作用 文獻(xiàn)報道[13]用內(nèi)毒素（Lps）或Lps合并γ-干擾素作為巨噬細(xì)胞(RAW 264.7)的NO合成誘導(dǎo)劑，加入不同濃度的青蒿琥酯，培養(yǎng)后取上清液，用Griess試劑測定誘生能力。Lps1.0、0.2μg/ml或γ-干擾素100u合并LPS1.0、0.2、0.04μg/ml作用于RAW264.7細(xì)胞。均可誘導(dǎo)大量NO合成。青蒿琥酯對Lps或Lps合并干擾素誘導(dǎo)的合成均有明顯的抑制作用，其抑制作用具有明顯的量效關(guān)系。經(jīng)青蒿琥酯治療后的小鼠，其腹腔巨噬細(xì)胞的反應(yīng)性降低，其受Lps刺激后產(chǎn)生的量明顯降低，因此青蒿琥酯可降低Lps誘導(dǎo)的炎性因子的產(chǎn)生，減輕炎癥反應(yīng)。

1.2.7 抗瘧作用 青蒿素具有抗瘧作用，臨床上青蒿素對間日瘧，一般惡性瘧及抗氯喹地區(qū)惡性瘧均有效，具有退熱快，原蟲轉(zhuǎn)陰時間短的特點，尤其適用于搶救兇險性瘧疾。抗瘧作用是青蒿素類藥物最原始的藥理作用，所以在此不再贅述。

1.2.8 抗登革熱 參考文獻(xiàn)[6，7]青蒿素不僅對免疫有影響，且具有抗流感病毒作用。根據(jù)登革熱病毒與流感病毒同屬核糖核酸病毒的特點，對門診確診為登革熱的病人，隨機分成青蒿煎劑和嗎啉雙呱兩組同步進(jìn)行療效觀察，青蒿煎劑組21例，7d內(nèi)治愈率為100%，嗎啉雙呱組為68%，平均治愈時間，青蒿煎劑組為5.1d，嗎啉雙呱組為6.6 d，退熱日數(shù)和鎮(zhèn)痛日數(shù)分別為4.4、5.6與2.6、4.7d，因此青蒿煎劑的療效顯著優(yōu)于嗎啉雙呱，尤其是對鎮(zhèn)痛作用效果顯著。

1.2.9 青蒿素在復(fù)方中的藥理作用 在方劑平爾熱中有青蒿、白薇、銀柴胡等在臨床上對小兒外感發(fā)熱有迅速而穩(wěn)定的退熱作用，實驗研究表明平爾熱對內(nèi)生制熱原性發(fā)熱有明顯的抑制作用，作用環(huán)節(jié)通過影響腦脊液cAMP含量。青蒿素四物湯對胃腸道平滑肌有興奮作用，在10ml口服劑量下經(jīng)過20～30min胃電波幅升至最高峰，然后下降到一定高水平并維持相當(dāng)長的時間。實驗結(jié)果顯示胃電波除用于臨床診斷外，作為中醫(yī)中藥的臨床療效及實驗研究的觀察指標(biāo)是可行的，而且是穩(wěn)定可靠的。

2 青蒿素類藥物的毒理學(xué)研究

2.1 急性毒性 對青蒿素及其衍生物蒿甲醚、青蒿琥酯的急性毒性研究發(fā)現(xiàn)[14]，小鼠、大鼠口服青蒿素水混懸液的LD50分別為4228mg/kg及5576mg/kg，肌注青蒿素油混懸液的LD50分別為3840mg/kg及2571mg/kg。小鼠肌注蒿甲醚油劑的LD50為263mg/kg，皮下注射的LD50為391mg/kg±60mg/kg其混懸液灌胃的LD50為977mg/kg±114mg/kg，青蒿琥酯鈉小鼠靜注的LD50520mg/kg，肌注為475mg/kg，大鼠皮下注射的LD50則為438mg/kg。

不同種類動物大劑量單次肌注青蒿素的急性癥狀有：動物懶動、發(fā)抖、運動失調(diào)、呼吸緩慢、感覺遲鈍及翻正反射消失。鴿子、豚鼠、兔、貓及狗可表現(xiàn)出陣攣性和強直性驚厥，死前均有頻繁抽搐，先呼吸停止，然后心跳停止。鴿子對青蒿素毒性最敏感，大鼠最耐受。存活動物一般在10～20h后逐漸恢復(fù)正常。

2.2 亞急性毒性 恒河猴肌注青蒿素的亞急性毒性病理學(xué)研究表明[15，16]，恒河猴連續(xù)14d肌注青蒿素油劑，按每天肌注青蒿素24mg/kg，48mg/kg，96mg/kg，192mg/kg分為小、中、大、特大劑量組，于停藥后3d觀察，其中96mg/kg和192mg/kg組引起多種臟器組織的損傷。表現(xiàn)為骨髓紅細(xì)胞和粒細(xì)胞數(shù)的減少，成熟發(fā)育障礙，巨核細(xì)胞增生；心肌細(xì)胞變性和灶性壞死（以超顯微結(jié)構(gòu)病變?yōu)橹鳎桓闻K營養(yǎng)不良性改變；淋巴組織萎縮；注射部位損傷等，其中以骨髓和心肌損傷較為明顯。于停藥后35d，上述病變明顯減輕或消失，表明青蒿素的毒副作用是可逆的。每天肌注青蒿素24mg/kg和48mg/kg為輕微中毒劑量；96mg/kg為嚴(yán)重中毒劑量，192mg/kg為致死劑量，致死原因為嚴(yán)重心肌損傷。青蒿琥酯鈉靜脈注射對犬的亞急性毒性，還可見內(nèi)臟廣泛淤血，甚至出血，尤其是胃腸粘摸潰瘍、粘液血變、胃腸功能紊亂等，并可引起視網(wǎng)膜的器質(zhì)性損傷。停藥后各種變化亦可基本恢復(fù)正常。

2.3 中毒機理 青蒿琥酯的主要毒性作用機理之一，可能是該藥在代謝過程中產(chǎn)生自由基以攻擊不飽和脂肪酸，引發(fā)脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)損傷和細(xì)胞功能紊亂，從而表現(xiàn)出毒性作用[16]。

青蒿素及其衍生物是以抗瘧作用應(yīng)用于臨床的，特別是近年來其抗癌作用有了新的發(fā)現(xiàn)，作為放療的增敏劑，更是一個新的發(fā)現(xiàn)。青蒿素及其衍生物雖有一定毒性但都是可逆的。動物生殖毒性試驗顯示青蒿素、蒿甲醚及青蒿琥酯均有胚胎毒性作用，但基于這一點青蒿素有望成為抗早孕藥物。對于青蒿素類藥物新的藥理作用的研究，有待廣大藥學(xué)工作者進(jìn)一步深入，為世界醫(yī)藥事業(yè)作出貢獻(xiàn)。

【參考文獻(xiàn)】 1 China Cooperatives Research Group on Qinghaosu and Its Derivatives as Antimalarials.Studies on the Pharmacokinetics of Qinghaosu and Its Derivatives [J].Trad Chin Med，1982，2(1):25 2 李銳.青蒿素及其衍生物抗瘧作用和藥代動力學(xué)研究[J].中藥藥理與臨床，1986，12(6):1819 3 林芳，錢之玉，丁健，等.二氫青蒿素對人乳腺MCF7細(xì)胞的體外抑制作用[J].中國新藥雜志，2002，11(12):934936 4 肖鳳春，林隆，沈培強，等.青蒿素及其衍生物抗腫瘤研究進(jìn)展[J].國外醫(yī)學(xué)·中醫(yī)中藥分冊，2005，27(3):149152 5 單強.青蒿琥酯:一種治療惡性瘧的有效藥物[J].國外醫(yī)學(xué).寄生蟲病分冊，1997，24(2):7374 6 戴小軍，劉延慶，梅全喜.蒿屬藥用植物藥理活性研究進(jìn)展[J].中藥材，2005，28(3):243247 7 婁小娥，周慧君.青蒿琥酯的藥理和毒理學(xué)研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2002，22(3)：175177 8 舒貝，馬行一.青蒿素及其衍生物的免疫調(diào)節(jié)作用[J].中國西醫(yī)結(jié)合">中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2005，6(3)：176178 9 徐麗敏，陳學(xué)榮，屠呦呦.雙氫青蒿素對狼瘡性BXSB小鼠的作用[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志 ，2002，1(1)：1920 10柳建發(fā)，湯治元.青蒿素、蒿甲醚和青蒿琥酯抗寄生蟲的研究進(jìn)展[J].地方病通報，2004，19(2)：9192 11杜智敏，劉影.青蒿素抗心律失常作用研究[J].中國藥學(xué)雜志，2003，35(5)：372 12王慧珍，楊寶峰，羅大力，等.青蒿素抗心律失常作用的研究[J].中國藥理學(xué)通報，1998，14(1)：94 13林芳，錢之玉，薛紅衛(wèi)，等.青蒿素和青蒿琥酯對人乳腺癌MCF-7細(xì)胞的體外抑制作用比較研究[J].中草藥，2003，34（4）：347349 14徐繼紅 .青蒿素類藥物的藥理和毒理[J].浙江大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，1996，25(1):4346 15翟海峰，鄔伯安.青蒿素類抗瘧藥神經(jīng)毒性研究概述[J].中國寄生蟲病防治雜志，1999，12(4):303304 16趙艷紅，王京燕.青蒿素類藥物神經(jīng)毒性及其作用機制[J].中國寄生蟲學(xué)與寄生蟲病雜志，2002，20(1):4951