【關鍵詞】 群體藥代動力學 兒科 臨床藥理學

兒童是一特殊人群，他們的各種生理指標與成人有很大的不同。但在臨床實踐中，人們往往是參照成人劑量來指導兒童的用藥，這嚴重的威脅著兒童的身體健康，個體化給藥方案的建立刻不容緩。在這一方面，群體藥代動力學是其強有力的工具。

1.1 群體藥代動力學簡介

群體藥代動力學(population pharmacokinetics，PPK)是將經(jīng)典藥物動力學基本原理和統(tǒng)計學方法相結合，研究藥物體內(nèi)過程的群體規(guī)律，研究藥代動力學參數(shù)的統(tǒng)計分布及影響因素的藥代動力學分支學科[1]。大量的研究表明，在一個患者群體內(nèi)藥代動力學參數(shù)存在著很大的變異性。群體藥代動力學是研究群體中的動力學特征，通過將藥代動力學模型與統(tǒng)計學原理相結合，全面分析藥物與機體的相互作用。通過群體藥代動力學研究可以了解特定的藥代動力學和藥效動力學的整體特征，求算藥代動力學群體參數(shù)即參數(shù)典型值;觀察有關因素對群體藥代動力學、藥效動力學的影響并確定影響作用的大小;評估群體中個體間、個體內(nèi)的變異性及測定誤差對藥代、藥效動力學參數(shù)的影響等[2]。

群體方法能定量描述這種群體內(nèi)的變異，并且用患者的協(xié)變量，如年齡、體重、疾病狀況等來解釋。群體藥代動力學參數(shù)包括藥代動力學參數(shù)的群體均值及它的方差(或標準差)，群體分析法應用經(jīng)典藥代動力學基本原理結合統(tǒng)計學方法研究參數(shù)的分布特征。研究的主要目的是更有效地利用臨床常規(guī)血藥濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)，獲取有用信息;定量考察患者生理、病理因素及各種隨機效應對動力學參數(shù)的影響，以優(yōu)化個體化給藥方案。

將PPK的研究方法，設計成不同的計算機程序或軟件，使得龐雜的數(shù)據(jù)和繁雜的計算變得簡潔實用。市面上已有不少技術成熟的專業(yè)軟件，如NONMEM、USC*PACK、NPML、MIXNLIN、NLINMIX、NLME、PKS以及國產(chǎn)軟件等，其中NONMEM和USC*PACK軟件是目前國際上研究PPK的主流軟件，已得到美國FDA認可。NONMEM是1977年由Sheiner和Beal等應用NONMEM非線性混合效應模型法，用FORTRAN語言編制的NONMEM程序，該程序可建立藥代動力學統(tǒng)計學聯(lián)合模型，對PPK參數(shù)進行估算。NONMEM能夠同時對多種因素進行綜合考慮，用可靠的假設檢驗手段判斷各因素是否對藥代動力學過程有顯著性影響，還可定量固定效應因素影響的大小。USC*PACK軟件是1995年以Jelliffe為首的美國南加州大學應用藥代動力學專家組編制的PPK應用程序，它是應用非參數(shù)最大期望值法(NPEM)和迭代二步貝葉斯法(IT2B)法編制的應用程序。兩種軟件各具特色：NONMEM可以區(qū)分并量化各影響因素對PPK參數(shù)值的影響，可以估算個體間和個體內(nèi)差異，提高PPK參數(shù)值的準確性和群體針對性;而USC*PACK則側(cè)重于臨床應用方面，界面友好、圖形清晰、使用方便，便于臨床推廣使用。

1.2 群體藥代動力學的特點

群體藥代動力學的特點如下：(1)對于富集數(shù)據(jù)組與稀疏數(shù)據(jù)組均可進行分析;(2)應用于臨床前的群體數(shù)據(jù)分析以及種屬之間的外推;(3)可對不同期或不同次的實驗結果進行同時分析;(4)對于相關因素的分析可以為未來的實驗設計、劑量選擇提供指南;(5)群體模型的建立可為臨床試驗計劃的仿真提供基礎;(6)有助于臨床各期試驗中對于藥物動力學藥效動力學相關關系的研究[1]。

1.3 群體藥代動力學的意義

針對治療指數(shù)較小、個體差異較大、血藥濃度與不良反應間關系復雜的藥物，則需進行治療藥物監(jiān)測(TDM)。群體藥代動力學，使零散的血藥濃度測定結果可用于群體參數(shù)值的估算，更加切合臨床實際[1]。TDM的核心是個體化治療，通過對藥物濃度檢測結果的分析，了解藥物的藥代動力學特征，指導臨床合理用藥。個體化給藥的關鍵是獲得理想的個體參數(shù)，常用的方法需在一個給藥間隔內(nèi)至少取8～13個血樣，由測定的濃度數(shù)據(jù)估算個體參數(shù)，即傳統(tǒng)的藥代動力學研究，此法的效果較好，結果準確，但取樣點太多，不適合臨床環(huán)境，患者不易接受。而群體藥代動力學研究則是將患者的1～2個血樣帶入PPK模型中進行數(shù)學擬合，然后較準確的推算出個體參數(shù)，優(yōu)化給藥方案。該種方法取樣點少，適合臨床開展，易為病人接受，但是該種方法并不是萬能的，其結果只是經(jīng)過數(shù)學擬合得出的估算值，臨床中還應監(jiān)測患者的實際情況。

1.4 兒童的臨床藥理學特征

兒童具有與成人不同的生長代謝過程，隨著日齡的增長各種生化指標迅速變化，這種變化對藥物的藥理性質(zhì)起著重大的影響。因而不能簡單的將成人劑量機械的推算用于兒童，否則將導致治療的失敗或毒性反應的發(fā)生。兒童特別是新生兒具有以下生理和藥理特點：酶系統(tǒng)不足或缺乏;細胞外液容積較大，新生兒細胞外液約占體重的35%左右，較成人所占比例為大，藥物分布至細胞外液后，其排泄相對緩慢，致藥物的生物半衰期延長;藥物的分布容積與血藥峰濃度成反比;血漿蛋白與藥物結合能力弱;肝腎功能發(fā)育不全。鑒于以上特點，PPK在兒童藥物研究中的優(yōu)勢在于：取樣少，對于兒童這個特殊的群體更符合倫理;樣本采集很靈活，減少了對患者的不利影響。所以PPK應該是我國新藥臨床試驗和治療藥物監(jiān)測等方面的重要工具。

2 PPK在兒童臨床藥理學中的研究成果

我國的兒童藥物PK參數(shù)較為缺乏，在臨床中常是參考成人的參數(shù)，這對患兒來說是極不公平的，患者和醫(yī)生都冒有極大的風險。因此PPK改變了以往多次取血獲得PK參數(shù)的途徑，給兒童患者帶來了福音，可以獲得以往不可能得到或不易得到的PK參數(shù)，極大的促進了兒童個體化用藥的進程。在臨床中，針對一些“治療窗”比較窄，同時又需要長期服用的藥物，以及一些需要聯(lián)合使用的治療藥物(如抗生素類中的阿米卡星、頭孢拉定等;氨茶堿;地高辛;甲氨蝶呤;免疫抑制劑中的環(huán)孢素;抗癲癇藥中的卡馬西平、丙戊酸鈉、苯妥英鈉、苯巴比妥等)進行兒童PPK研究并已取得了一定的成果。

早在2000年夏東亞等[3]用貝葉斯反饋法，估算先天性心臟病室間隔缺損全麻體外循環(huán)下室缺心內(nèi)修復術后2例患兒的PPK參數(shù)。用1個血藥濃度樣本反饋估算的PK參數(shù)與經(jīng)典PK方法估算結果之間無顯著性的差異，可滿足臨床個體化給藥方案的需要。該研究是我國較早的兒童PPK研究，為開展PPK的研究起到了促進作用，隨后越來越多的學者投入到了這一領域的研究中。

2.1 抗生素

2001年，王玨等[4]就進行了不同日齡新生兒阿米卡星的群體藥動學研究。他們選取39例肝腎功能正常的不同日齡的患兒(其中男23例，女16例，胎齡31～42周，年齡1～27 d，體重1.3～4.3 kg)。對患兒施以阿米卡星7.5 mg/kg的劑量加入20 mL葡萄糖氯化鈉注射液靜脈滴注30 min，滴后0～24 h內(nèi)靜脈取血2～4次，每次2 mL，分離血清后立即用熒光偏振免疫分析法測定血藥濃度。根據(jù)測得的血藥濃度建立藥動學模型和統(tǒng)計學模型，采用廣義最小二乘法使得目標函數(shù)極小，得到群體參數(shù)的極大似然值。研究結果表明，胎齡顯著影響新生兒對阿米卡星的清除，與足月兒相比，早產(chǎn)兒的清除能力弱，其半衰期比足月兒延長15倍以上，而且隨著日齡的增加清除能力的提高卻慢得多。另外，研究結果還表明，日齡同樣對阿米卡星的清除有明顯影響，新生兒期生長發(fā)育迅速，對藥物的處置能力也在不斷變化之中，圍產(chǎn)兒與7 d以上新生兒的藥動學參數(shù)有顯著差異，而且個體差異也大得多，在臨床用藥時日齡的影響也不容忽視。由此可見兒童用藥劑量要因人而異，而群體藥代動力學正是為實現(xiàn)這一目標提供了強有力的理論依據(jù)和可操作的方法。

2.2 抗癲癇藥物

2.2.1 苯妥因鈉 2003年，王玨等[5]又針對兒童苯妥因進行群體藥代動力學研究。苯妥因由于其非線性動力學過程使劑量和血藥濃度較難控制，給藥方案個體化顯得尤為重要。藥物在兒童的體內(nèi)過程有別于成人，而經(jīng)典藥代動力學研究又不宜進行，給臨床保證療效和減輕不良反應帶來困難。該研究遵循群體藥代動力學的基本思想，采用Monte Carlo法編制群體藥代動力學分析程序進行數(shù)據(jù)分析，提取群體和個體的藥動學參數(shù)，供臨床參考。

2.2.2 丙戊酸鈉 2003年，姜德春等[6]進行癲癇兒童丙戊酸鈉群體藥代動力學的研究。在該研究中首先利用USC*PACK軟件的非參數(shù)最大期望程序(NPEM)建立PPK模型，然后應用貝葉斯(Bayesian)反饋法進行PPK模型的驗證。以PPK模型為基礎，結合新病人的個體生物學特征，以1或2個血藥濃度作為反饋，可得比較準確的個體PK參數(shù)，預測血藥濃度，制訂個體化給藥方案。該研究方法中，93%的預測濃度的預測誤差控制在30%以內(nèi)，其中62%預測濃度的預測誤差控制5%以內(nèi)。所以在臨床無特別嚴格的要求時，此預測可被臨床所接受。用PPK模型和貝葉斯方法預測血藥濃度是成功的。另外，他們還運用了非線性混合效應模型(NONMEM)法進行了丙戊酸鈉的兒童PPK的研究，并成功的建立了中國癲癇兒童丙戊酸鈉的PPK模型[7]。

2.2.3 苯巴比妥 2007年，王剛等[8]通過臨床數(shù)據(jù)研究兒童苯巴比妥的群體藥動學。他們采集了298例兒童癲癇患者服用苯巴比妥常規(guī)治療監(jiān)測的數(shù)據(jù)資料，利用臨床給藥個體化系統(tǒng)程序(CPKDP)分析藥動學參數(shù)，結合貝葉斯反饋法及二步迭代法估算兒童個體藥動學參數(shù)。考察癲癇兒童苯巴比妥群體藥動學主要參數(shù)Ka、Vd、CL在單用苯巴比妥組分別為0.351/h、0.452 L/kg和5.135 L/(h·kg);性別、身高以及用藥、用藥持續(xù)時間未見明顯影響;兒童年齡、體重、合并丙戊酸鈉(VPA)、氯硝西泮(CNP)、托吡酯(TPM)、苯妥因(PHT)、卡馬西平(CBZ)為影響苯巴比妥清除率的重要因素，其中VPA、CBZ和PHT均增加PB的清除率，而CNP、TPM則會降低其清除率。根據(jù)癲癇兒童的群體藥代動力學模型，結合患兒的年齡、體重、服藥劑量以及合并用藥等資料，可估計其清除率，預測患兒體內(nèi)的藥物濃度，制定個體化給藥方案。

2.2.4 卡馬西平 2007年，王剛等[9]運用非線性混合模型法研究卡馬西平在癲癇兒童中的群體藥代動力學。他們采集了866例兒童癲癇患者服用卡馬西平(CBZ)常規(guī)治療及監(jiān)測的資料數(shù)據(jù)，利用米氏一級消除藥物動力學模型，非線性混合效應模型程序(NONMEM)估算癲癇兒童服用CBZ的群體藥動學參數(shù)。該研究得到的結果如下：群體藥動學主要參數(shù)Ka、Vd和CL的值分別為0.091/h、0.502 L/kg和0.046 L/(h·kg);性別、身高以及合并氯硝西泮、托吡酯對CBZ清除率未見明顯影響;兒童年齡、體重、肝腎功能異常以及合并丙戊酸鈉、苯巴比妥、苯妥因為影響CBZ清除率的重要因素，并且均增加CBZ的清除率。

2.2.5 拉莫三嗪 2008年，張坤等[10]建立癲癇兒童拉莫三嗪的群體藥代動力學模型。他們采用非線性混合效應模型(NONMEM)進行PPK研究，按照一室一級吸收和消除模型建立模型，用平均預測誤差、平均方差、標準平均預測誤差、平均根方差及加權殘差作為模型預測準確程度和精密程度的評價指標，對基礎模型和最終模型的預測效能進行比較。經(jīng)過內(nèi)部驗證和外部驗證，所建立的最終模型有良好的穩(wěn)定性和預測效能。應用NONMEM軟件成功的建立了我國癲癇兒童拉莫三嗪的PPK模型。

直至現(xiàn)在，我國學者已經(jīng)成功的建立了丙戊酸鈉、苯妥因、苯巴比妥、拉莫三嗪、甲氨蝶呤等藥物的PPK模型[311]，特別是在癲癇患兒的治療方面做出了突出的貢獻。通過上述的研究，我們可以了解到兒童的藥動學參數(shù)因人而異，差別很大。為了提高兒童用藥的安全性、有效性，我們必須建立更多藥物的兒童群體動力學模型。

3 PPK在兒科藥理學中的問題與展望

兒童不是成人的縮影，無時無刻不在生長發(fā)育，不同年齡段的藥動學參數(shù)(PK)變化比成人復雜得多。而且兒童稚嫩，病情往往兇險，瞬息即變，迫切需要得到個體的PK參數(shù)，以求個體化用藥。目前在我國存在臨床藥師缺乏、醫(yī)生參與TDM少、相關論文和科研成果少、國際會議交流參與少等[12]問題。與國外同領域的研究相比，我國在該領域起步較晚而且監(jiān)測的藥物較少。國外近幾年已不再僅對一些常規(guī)藥物進行PPK研究，而是越來越多地對特效藥進行PPK研究，旨在建立較為完整的兒童PPK模型，這大大提高了兒童用藥的安全性與有效性。例如甲磺酸依馬替尼是酪氨酸激酶的抑制劑，該藥可用于兒童的慢性白細胞樣白血病，Menon Andersen等[13]運用PPK的相關知識研究了該藥在兒童這一特殊群體中的藥動學參數(shù)。該研究得到的結果：CL/F(L/h)=10.8*(WT/70)(0.75)，V/F(L)=284×(WT/70)和D1(duration of zero order absorption，imatinib)(h)=1.67。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，體重是影響藥動學差異的主要因素，而年齡對PK參數(shù)無明顯影響。又如Nguyen L等[14]對兒童造血祖細胞移植術患兒服用百消安的劑量的研究。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，患兒體重與百消安在體內(nèi)的清除率是對數(shù)線性關系，而與年齡、性別等因素無明顯關系。這一結果與以往基于年齡決定藥物治療劑量的方法有很大的不同，基于PPK結果的給藥方案是更科學、更安全的方法。

在我國，開展兒童群體藥代動力學研究的單位不多，從事該領域研究的人員較少。開展此類研究的單位主要有北京大學藥學院、北京大學第一醫(yī)院、首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院、浙江大學藥學院、浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院等。這些研究者利用大量常規(guī)TDM的零散數(shù)據(jù)，應用PPK研究相關軟件，建立了一些藥物的PPK模型，為制定兒童個體化給藥方案，為兒科臨床用藥從以往的經(jīng)驗療法提高到科學的個體化用藥模式做出了重要的貢獻，促進了我國兒科臨床藥理學和臨床藥學的發(fā)展。