局麻藥快速耐藥性是臨床工作中常見的現象，也是臨床工作中較難解決的實際問題，對此麻醉醫師常束手無策。盡管局麻藥快速耐藥性從報道至今有二十多年歷史，但對此研究尚不夠深入全面，目前許多研究還局限于動物試驗。現將局麻藥快速耐藥性的研究進行綜述。

一. 局麻藥快速耐藥性

目前，局麻藥快速耐藥性的定義是：盡管反復恒定劑量給予局麻藥，但阻滯時間逐漸縮短，阻滯范圍逐漸縮小，阻滯強度逐漸減弱⑴。此種現象的出現引起了諸多學者的關注。Choi RH 等⑵在動物試驗中反復注射恒定劑量的利多卡因行坐骨神經阻滯，以阻滯時間的縮短作為快速耐藥性發生的指標，結果反復注射后均出現快速耐藥性。Wang C 等⑶在動物試驗中采用復合動作電位(CAP)抑制時間來判斷快速耐藥性的發生，采用3%氯普魯卡因連續

三次行坐骨神經阻滯，結果CAP抑制時間逐漸縮短，說明出現快速耐藥性，而且對Aα/β、Aδ以及C纖維介導的CAP沒有選擇性阻滯作用。Lund C等 ⑷在8例腹部手術后病人采用持續恒速硬膜外輸注0.5%布比卡因術后鎮痛，速度為8mL/h，每小時采用針刺法測量感覺阻滯平面，結果在切皮后平均8.9±1.4h，感覺阻滯平面從術前T3.7±0.3降低為T10±0.7，同時鎮痛分數（4分法）也從0升為2.1±0.2。還有許多研究也發現局麻藥的快速耐藥性。我們在臨床工作中行硬膜外麻醉時，也常遇到給與2-3個劑量局麻藥后麻醉平面縮小，阻滯強度減弱，而出現麻醉效果越來越差的現象。

二. 局麻藥快速耐藥性機制研究

局麻藥快速耐藥性與藥物結構（酯類、酰胺類）和藥理性質（長效、短效）無關，其機制尚不十分清楚，存在一定爭議。

（一）藥代動力學及藥效動力學原因：有作者認為快速耐藥性的發生與藥代動力學及藥效動力學有關。在藥代動力學方面，局部水腫、硬膜外腔蛋白質濃度增加，局麻藥在硬膜外腔的分布或神經周圍pH值下降，使局麻藥從硬膜外腔擴散到神經鈉離子通道結合部位的量減少。硬膜外腔血流的增加及局麻藥代謝增加可能使硬膜外腔局麻藥清除增加。在藥效動力學方面，核苷的對抗作用、鈉離子濃度增加、傷害性感覺傳人增加以及受體下調也可引起局麻藥快速耐藥性⑴。但這些原因均沒有強有力的數據支持，同時也存在一些分歧。Choi RH等⑵采用放射性標記的利多卡因測定反復坐骨神經阻滯出現快速耐藥性時，神經或皮膚內的利多卡因含量，結果神經或皮膚內利多卡因含量快速下降，說明快速耐藥性的發生與藥代動力學有關。為了證實快速耐藥性是否與反復注射局麻藥后引起的組織酸化有關，Back CE等⑸在動物試驗中分別注射pH值4.2或6.8的布比卡因反復行鼠坐骨神經阻滯，結果兩種不同pH值局麻藥均產生快速耐藥性，因而作者認為與pH值無關。因為兩種藥物的氫離子濃度相差400倍，結果尚無統計學意義。Mogensen T等⑹在18例病人中研究了硬膜外利多卡因阻滯快速耐藥性與藥物在硬膜外腔分布與排出之間的關系。采用99m 锝二乙三胺五乙酸[99mTc-DTPA]來測量利多卡因在硬膜外腔的分布，而采用血清中利多卡因濃度來測量硬膜外腔利多卡因的排泄。其中12例病人每2小時硬膜外注射2 %利多卡因20mL共4次，結果發現盡管感覺和運動阻滯平面均出現有意義的快速耐藥性（第一次注射利多卡因2小時，11/12例病人感覺仍被阻滯，而第三次后只有3例感覺被阻滯）但99mTc-DTPA在硬膜外腔中的分布沒有變化。另外6例病人每2小時硬膜外注射2 %利多卡因20mL，分別測量第一次和第三次注射后血清中利多卡因的濃度，盡管同樣出現快速耐藥性，但經測量第一次、第三次注射后血清利多卡因濃度曲線表明：利多卡因硬膜外清除率沒有變化。分別為0.5±0.1和0.3±0.04mg/mL?min。說明并非由于上述原因引起利多卡因快速耐藥性。總之局麻藥的快速耐藥性是否與藥代動力學和藥效動力學有關，目前尚無定論，仍需大量的實驗和臨床研究加以證實。

（二）其它原因：由于上述藥代動力學和藥效動力學方面研究的不確定性，一些研究試圖從其它方面獲取局麻藥快速耐藥性的原因和機制，但也都不夠全面。Wang C等⑶在動物試驗研究中將坐骨神經從脊髓發出處切斷，結果再反復阻滯坐骨神經時即不出現快速耐藥性。第一次和第三次注射局麻藥后CAP的抑制時間分別為108±20，92±14min。而沒有切斷的正常動物分別為110±20，75±6min（ρ<0.05）。說明坐骨神經與脊髓連接的完整性是影響快速耐藥性發生的一個主要因素。Mogensen T等⑺在30例腹部大手術后急性疼痛病人和12例非手術慢性疼痛病人中，研究兩種不同性質的疼痛對快速耐藥性的影響。兩組病人均持續硬膜外注射0.5%布比卡因8mL/h，給予負荷量后兩組感覺阻滯平面相同。連續觀察16小時后，結果手術后病人組中只有4例（13%）能夠維持起初的阻滯平面，痛覺評分在2分以下（2為中等程度疼痛），而慢性疼痛病人組中卻有7例（58%）（p<0.01）。平均感覺阻滯時間慢性疼痛組病人明顯長于手術組病人（13.1±1.2和8.5±0.7h）。說明外科急性損傷可加快感覺平面的消退，其機制尚不十分清楚。局麻藥快速耐藥性可由于兩次注射的時間間隔延長，而加快產生，因此Lee KC等⑻據此推測熱敏疼痛（Thermal hyperalgesia）也可加速局麻藥快速耐藥性的發生，并在動物試驗中進行了研究，結果發現反復3次注射利多卡因和2-氯普魯卡因后動物在接受56℃的熱板試驗時均出現熱敏疼痛，且均發生快速耐藥性。作者認為熱敏疼痛可加速快速耐藥性的發生。

三．局麻藥快速耐藥性的預防和應對措施

由于局麻藥快速耐藥性的發生機制尚不十分清楚，因此對此現象的預防和治療方法也有限，一些應對措施也均限于動物試驗。Lee KC等⑻在上述研究中證實熱敏疼痛可以加快局麻藥快速耐藥性的發生，而非競爭性NMDA受體拮抗劑MK－801可以預防熱敏疼痛的發生。作者推測它也可以預防局麻藥快速耐藥性的發生。在動物試驗中預先給予MK-801，結果動物均不出現快速耐藥性，并預見NMDA受體拮抗劑將來有臨床使用價值，可以用它延長局麻藥的作用時間。因為NO是脊髓NMDA通路的第二信使，可能與熱敏疼痛的脊髓機制有關。作者在上述研究的基礎上對NO合成酶抑制劑是否可以抑制局麻藥快速耐藥性作了進一步研究。將6種不同濃度的N-硝基-L精氨酸甲酯（L－NAME）采用隨機雙盲法腹腔注射，結果發現對照組動物均發生快速耐藥性，第三次注射局麻藥的阻滯時間只有第一次的30％，L－NAME可以抑制快速耐藥性的發生，并且發現呈劑量依賴性，0.2mg/KG L－NAME可以抑制快速耐藥性達50％，而50mg/KG可以完全抑制其發生，因此NO途徑可能與快速耐藥性的發生有關⑼。Wang C等⑽對NO合酶抑制劑的作用作了進一步研究，進一步提供了證據，發現鞘內注射L－NAME比腹腔內注射預防快速耐藥性強25倍，說明其作用點位于脊髓部位，至少部分在此部位，當動物T10脊髓處被截斷時，并不影響L－NAME的作用，說明中樞的下行傳導通路在此不起作用。

除NMDA受體拮抗劑及NO合酶抑制劑外， Lund C等⑷在腹腔手術后病人中也發現當術后鎮痛出現快速耐藥性，硬膜外阻滯平面減少5個階段或5個以上時靜脈給予10mg嗎啡，結果所以病人阻滯平面均向頭端擴展達到起始阻滯水平，且鎮痛分數也下降為0.3±0.3，說明靜脈嗎啡對硬膜外鎮痛有協同作用，可以減緩快速耐藥性的發生，可以改善術后鎮痛。

局麻藥快速耐藥性的發生給臨床麻醉工作帶來許多不利影響，尤其是對一些需長時間鎮痛如術后鎮痛或慢性疼痛病人更為不利，而目前對局麻藥快速耐藥性的機制及解決方案尚不十分清楚，因此進一步對此研究顯得十分必要，研究發明作用時間更長的局麻藥可能是解決此問題的一個方法。另外許多研究還在局麻藥的劑型方面也做了改變，以期延長局麻藥的作用時間。如采用脂質體、微球體或其他微顆粒形式的持續釋放系統來給予局麻藥⑾。Castilloj等將布比卡因和小量地塞米松及可生物降解的復合體PLGA混合在一起給，動物實驗證實安全性很高，神經阻滯可持續2至7天⑿。早期的人體實驗也顯現出較好的前景⒀。相信在不久的將來，局麻藥快速耐藥性問題將被解決。