【關鍵詞】 中藥安全；影響因素；綜述

隨著疾病譜系的改變、老齡化社會的到來以及化學藥物諸多弊端的涌現，全世界對包括中藥在內的傳統醫學開始進行重新評價和重新認識，中藥的應用范圍也隨之越來越廣。正是在這種背景下，中藥的安全隱患問題也逐年增多，安全性已經成為制約中藥發展的瓶頸之一。

影響因素的研究是安全性研究的基礎環節，怎樣從中藥引起的不良反應中探尋其原因所在，是安全性研究的重要方面。筆者現從影響因素的具體內容和研究方法兩方面對目前中藥的安全性影響因素研究綜述如下。

1 影響因素

1.1 藥物

1.1.1 化學成分

中藥產生的不良反應可能與其所含的化學成分及藥理作用密切相關。如甘草含有擬腎上腺皮質激素樣作用的物質，可引起水腫、低血鉀、高血壓、全身乏力等不良反應，甚至會導致代謝性堿中毒；北五加皮含有有毒成分強心苷；牽牛子中含有牽牛子苷，可刺激腎臟損傷，發生急性腎功能衰竭；山慈菇含有秋水仙堿，在體內迅速氧化成氧化二秋水仙堿，有劇毒，對泌尿系統有嚴重的刺激和損害[1]。

國家目前已確定28種毒性中藥，包括植物藥如生半夏、生南星、草烏頭、巴豆、天仙子等；動物類中如蟾酥、斑蝥、青娘子、紅娘子等；礦物類中如砒霜、水銀、雄黃、紅粉等，這些藥物本身有毒，使用不當可致人死亡[2]。

1.1.2 品種

1.1.2.1 同名異物或同物異名

同名異物、一物多源[3]、古方用藥變遷[4-5]的現象是導致中藥品種混亂的主要原因，從而引發了中藥不良反應。如柴胡，商品有北柴胡、南柴胡，現在發現東北出現一種大葉柴胡冒充北柴胡銷售，雖是同科同屬，但其根及莖有毒，不少人誤服后出現了惡心嘔吐、陣發性抽搐、角弓反張等癥狀[2]；五加皮有北五加皮(即香加皮)和南五加皮(即五加皮)之分，有的地方南、北五加皮不分，臨床上有過很多誤用香加皮而中毒死亡的報道[1]；古代和現代所用的木通并不是同一品種[4]，來源于毛茛科植物小木通或繡球藤的藤莖稱川木通，無毒，而來源于毛茛科植物東北馬兜鈴的藤莖稱關木通，由于含馬兜鈴酸而對腎臟有損傷[6]。研究表明，1993年比利時報道導致“中草藥腎病”的減肥制劑中，防己是漢防己和有毒的廣防己的混合物，廣防己含有馬兜鈴酸，是引起腎臟中毒的禍首[7]。又如益母草，東北地區稱“坤草”、浙江稱“三角胡麻”、青海稱“千層塔”、四川稱“葉母草”、甘肅稱“全風趕”、廣東稱“紅花艾”、云南又稱“透骨草”，而商品“透骨草”又有幾十種，繁多的別名常常導致臨床用藥失誤，帶來嚴重的后果[3]。

1.1.2.2 習慣用藥

我國不同省區用藥習慣也不盡相同。如山豆根，南方習用豆科植物越南槐的根，而北方卻習用防己科植物蝙蝠葛的根。兩者科屬、化學組分、功效與毒性均不同。資料顯示，混用曾致200余例患者出現毒性反應[7]。

1.1.3 產地

同一種藥產地不同，品質也會有很大差別。如朱砂產于貴州、四川、湖南等省，色紅、鮮艷、有光澤無雜石者供作朱砂藥用；而產于廣西顏色發黑的就不能藥用[6]。

1.1.4 炮制

中藥炮制與中藥毒性有直接的關系，通過炮制可以降低和消除藥物的毒性[8]，如斑蝥米炒后可使毒性成分斑蝥素升華而降低毒性[9]。某些藥物若炮制不當，也會導致毒性增加。以朱砂為例，傳統加工時需要水飛，得到紅色細粉的正品；而現在采用機械加工，使用球磨機研磨后，所得細粉發黑，說明已有游離汞產生，使用此類朱砂可使患者中毒[2]。馬錢子若加工炮制不當，內服可致中毒死亡；杏仁不炮制或炮制不當，可造成氰氫酸中毒；乳香、沒藥若不經炮制可致嚴重的惡心、嘔吐[6]。半夏、附子等若用生品代替或雖經炮制但不規范，則容易出現毒性反應，可出現局部強烈的刺激感，如舌、咽、口腔麻木、腫痛和張口困難等中毒癥狀，重者可產生嘔吐，嚴重者甚至窒息[1]。

1.1.5 煎煮

歷代醫家對湯劑的制備方法頗有講究，有先煎、后下、另煎、包煎、火候、煎煮時間、加水量、取汁量等。一些中藥的不良反應，與湯劑的制備不當有關[3]。含有毒性的中藥如烏頭，煎煮時強調久煎，實驗證明，附子煎煮愈久，強心作用愈顯著、毒性愈低，其強心作用與其所含消旋去甲基烏藥堿有密切關系[2]。雷公藤應久煎，若煎煮時間過短，則毒性較大。而有些中藥如山豆根，煎煮時間越長，毒性增加越顯著[6]。

1.1.6 中成藥制備工藝及質量標準

中成藥制備中使用的輔料用量大、品種多，使用不當會發生毒副作用。如以乙醇制備的藿香正氣水及其制劑，對酒精耐受性差的個體會發生不良反應[10]。

1.1.7 質量

1.1.7.1 農藥、自然環境污染

隨著我國農業的發展，由于較為普遍地使用大量含有機氯、有機磷等農藥及含有鉛、鉻、砷等有害金屬的工業廢料、廢水、廢氣等，對土壤、空氣等自然環境的污染愈加嚴重。這些污染源必然會對植物造成影響，有的可能較長期殘留在被污染的環境和植物內[1]。中藥的農藥殘留，氯、磷、重金屬、鉛、砷、霉菌毒素、黃曲毒素等含量過高，亦可造成中毒和不良反應的發生[6]。

在對全國各地300多種中藥材檢測中發現，全部樣品均殘留農藥666，除吉林的龍膽草、福建的陽春砂外，其余都有DDT殘留；對50種70多批次藥材檢驗發現，砷污染較為突出，有些甚至含量較高。人一旦服用這樣的藥材，亦會導致蓄積性中毒，出現各種各樣的不良反應[1]。

1.1.7.2 儲存不善、變質

貯藏養護不善而造成的中藥污染、變質，放射性元素、微生物及其毒素等污染對中藥質量的影響，以及中藥的霉爛、蟲蛀、變色、泛油等現象，也是導致不良反應的原因之一。如有報道，復方白及散、雙紫粉治療宮頸炎致30例破傷風，就是因所用散劑被破傷風桿菌污染所致[3]。

1.1.7.3 特殊污染

蜂蜜無毒，但如果蜜蜂采集雷公藤、博落回、鉤吻、曼陀羅、杜鵑、菸草、毛地黃、毛茛等含毒性成分植物的花所釀之蜜，用之則會招致中毒甚至死亡。曾有報道，某一地區發生多起食用蜂蜜導致急性腎功能衰竭，檢驗蜂蜜中的成分，則含有與蜜源相同的成分[1，3]。

寄生類藥材，若寄主為有毒植物(如巴豆、夾竹桃、馬桑等)，則寄生其上的藥材也含有與寄主相同的有毒成分，用之將出現與寄主相同的毒性反應；礦物類藥物，若其礦床中含砷等有害元素，用之也會致不良反應[3]。

1.1.7.4 偽劣藥品

由于目前醫藥市場是多渠道經營、全方位開放，回扣、讓利銷售現象普遍存在，再加上檢驗把關不嚴，使一些偽、劣、摻假藥材大量流入醫藥市場[3]。不法商販以次充好，以假亂真，造成中藥質量下降，療效降低，甚至毒性增加[11]。如漏蘆冒充升麻，牛黃用蛋黃和黃連粉制作，羚羊角灌鋁等，這些都是不良反應的隱患[3]。

1.2 患者

1.2.1 性別

一般女性對藥物敏感性較男性大，故女性用量宜小[2]；另外，女性有月經、妊娠、授乳等生理過程，對許多藥物的反應與一般情況不同，尤其在妊娠期間，某些藥物具有損傷胎兒以致墮胎的不良反應[12]。

1.2.2 年齡

兒童因其發育尚未完全，較成人敏感；老年人因各系統生理機能活動的衰退，對藥物的反應性及藥物的體內代謝過程不同于青年，且多伴有心、肝、腎等多臟器障礙合并癥，對藥物耐受力弱，故兒童、老年人用藥劑量宜適當或小，如不注意則導致嚴重不良反應[13]。

1.2.3 個體差異

不同個體對同一劑量的相同藥物可有不同的反應，即“生物學差異”現象。常見的過敏反應及特異質反應即是個體差異的表現[6]。敏感性體質及特異性遺傳患者，對藥物的反應性與常人不同，服藥時更易發生不良反應，其出現毒性與藥物的藥理毒性及用法用量無關，完全由患者本身體質所致[14]。如白芍、熟地黃、牡蠣，本為無毒之品，服之一般不會發生不良反應，但有個別患者服后引起過敏，臨床時有報道[3]。又如胖大海，本來無毒，卻有患者因咽喉疼痛泡服后出現血尿；何首烏引起的輕度和中度黃疸可能與患者的特異體質有關[1]。

1.2.4 生理病理、營養狀況

病理狀態能影響機體的各種功能，同時也能影響藥物對機體的作用[6]。藥物的反應性與患者體質強弱、病情輕重、病程長短及合并癥等關系密切[3]，特別是肝腎損害時，可影響藥物在肝內代謝和經腎排泄而產生藥物不良反應，甚至引起中毒[6]。而營養狀態對藥物的敏感也有影響，當人體處于饑餓、疲勞、體弱狀態時，往往對毒性藥物較敏感[6]。另外，環境、心理等因素也會誘發不良反應的發生[2]。

1.3 用藥

1.3.1 辨證

藥各有偏性，其治病在其偏性，其危害亦在其偏性[6]。應用中藥必須依照辨證施治的原則，才能保證用藥安全，否則易造成傷害，如用黃連、黃芩、黃柏和大黃組成的復方來治療實熱型細菌感染，符合“熱者寒之”這一中醫基本治則，但同是細菌感染，若為虛寒證而用此方，則不僅療效不佳，還會出現中毒癥狀[9]。

1.3.2 配伍

1.3.2.1 中藥配伍不當

中醫用藥，忌相反、相畏，忽視配伍禁忌，必致不良反應[3]。古代醫家在長期醫療實踐中總結了十八反、十九畏的配伍禁忌，若違背了十八反、十九畏的配伍原則，就可能危害患者的健康，甚至危及生命。如甘草反甘遂、藜蘆反細辛等，現代實驗研究也證明兩藥合用，毒性增加；附子與甘草配伍，附子毒性降低；附子與麻黃配伍的湯劑有出現烏頭堿中毒者，而去麻黃后則無中毒現象。以上均說明中藥配伍是否科學對毒性的影響很大[6]。

1.3.2.2 中西藥配伍不當

臨床中西藥配伍不當，會使藥物的治療效果降低或毒性增加。主要表現在兩個方面：①某些中西藥配合應用時，可發生藥理性相互作用，使毒性增強，導致療效降低；②某些中成藥與西藥配合使用后，會發生物理、化學性質變化，使藥物療效降低或毒性增加[2]。如朱砂等含汞成分的中藥與西藥溴化鉀、碘化鉀合用，可引起赤痢樣大便，導致藥源性腸炎[15]；銀杏與對乙酰氨基酚配伍應用會造成硬膜下血腫；連翹與帕羅西汀聯用可使患者出現嗜睡、聯想渙散等；人參與苯乙肼聯用可使患者出現頭痛震顫；檳榔與氟哌噻噸、丙環定或氟奮乃同用會出現僵直、運動遲緩等；牛黃或含牛黃的中成藥與水合氯醛、嗎啡、苯巴比妥等西藥聯用可導致中樞神經抑制的急性中毒，如昏睡、呼吸中樞抑制、低血壓等；山楂與復方新諾明同用，對腎臟有損害[3]。而有些中藥復方制劑如消渴丸，其中含有西藥格列本脲，易發生低血糖[11]。

1.3.2.3 飲食禁忌

一些中藥服用時有飲食上的禁忌，如地黃、何首烏忌蔥、蒜、蘿卜，土茯苓、威靈仙忌茶，鱉甲忌莧菜，蜂蜜忌蔥，常山忌蔥，薄荷忌蟹肉，茯苓忌醋等[1，6]。服藥時應注意食忌，否則除了降低藥效外，還會產生不良反應。

1.3.2.4 注射劑的聯合用藥

中藥注射劑含有多種化學成分，藥物相互配伍后會引起相應的化學反應，導致藥品澄明度、pH值、含量發生變化。藥物本身允許熱原存在，但不允許超過限量，多種不超過限量的藥物聯合應用就可導致熱原迭加，其結果就達到限量或超過限量[16]。

另外，應選擇合適的溶劑。如刺五加注射液、復方丹參注射液不宜選用0.9%氯化鈉注射液，而應選用5%葡萄糖注射液混配稀釋后靜滴，原因是中藥注射劑與生理鹽水配伍后有鹽析作用，產生大量不溶性微粒[16]。

1.3.3 劑量

藥物的毒性大小以及是否出現毒性反應主要取決于用量[2]。機體對藥物毒性的耐受性是有限度的，超出限度的用量往往是引起中毒反應最常見的原因之一。從所報道的致腎損害病例看，絕大多數是由于大劑量或超大劑量使用中藥所致[3]。黨參用量過大(每劑超過60 g)，可引起患者心前區不適和脈律不整[17]。

1.3.4 時間

“有毒”藥物即使在安全劑量范圍內，若長期連續服用，其毒性成分可能在體內蓄積而引起中毒反應，如朱砂、輕粉、鉛丹、汞和黃藥子排泄緩慢，長期服用即使小劑量也容易蓄積而致慢性腎損害[13]。

“無毒”的藥品若長期服用亦會出現不良反應，如長期服用人參，可出現“人參濫用綜合征”；甘草長期服用可出現浮腫、血壓升高、鈉潴留、血鉀降低、四肢無力等不良反應[17]。

1.3.5 給藥方式

1.3.5.1 途徑

中藥經提取后使用方便，有效成分含量較高，但毒性也相應增加[11]。其中口服藥物則易引起胃腸不適，而注射劑直接進入血液循環，更易發生不良反應。注射液導致不良反應的原因之一是使藥物在體內的過程發生改變，半抗原物質可與血漿蛋白結合而成為抗原[16]。目前市售的中藥注射劑多為復方組合，混雜的微量不純物質均有致不良反應發生的可能。

1.3.5.2 速度

由于患者年齡、體質差異，對藥物的承受能力各不相同，輸液速度直接影響患者的反應。靜脈滴注含鉀、鈣、鎂等離子的藥物時，滴速過快可引起患者不適，也可引起內毒素閾值低和體弱、敏感患者發生輸液反應[16]。

2 研究方法

2.1 文獻計量學

王氏等[18]采用文獻計量學方法對我國1990－1999年85種醫藥刊物中有關中藥不良反應病例報道的1176例(1291例次)中藥誘發不良反應的報道進行回顧性調查研究，分別對性別、病程、涉及的藥物及例數、表現與涉及的系統、臨床免疫分型、不良反應程度6個方面進行了分類及頻次、構成比的統計，并討論分析不良反應的影響因素有：特殊人群、劑量、用藥時間、劑型和給藥途徑、制劑質量、辨證論治。 韓氏等[19]通過檢索中國醫院數字圖書館2003－2005年收載的期刊雜志中有關中藥制劑不良反應的文獻報道，對致不良反應的藥物類別及品種、不良反應、患者轉歸等情況進行例數、構成比等計量分析，發現在有效的80篇文獻報道的120例發生不良反應的患者中，最主要的不良反應為過敏性休克，其次為皮膚過敏、胸悶、發熱和嘔吐等；出現不良反應最多的藥物是魚腥草注射液和清開靈注射液；在所有出現不良反應的藥物中，以內科理血劑的不良反應最多；討論了患者年齡、患者原發病、注射劑及辨證論治原則與不良反應發生的關系，提出臨床醫生在使用中藥注射劑時應慎重，要遵循中醫辨證論治的原則應用中藥，正確掌握中藥制劑的適應證、劑量和療程。

吳氏[20]用文獻計量學方法，對中文科技期刊數據庫2002－2006年刊登的中藥不良反應病例檢索的286例不良反應患者進行回顧性分析。對性別、年齡、發生時間、給藥方式、病史、劑型特點、臨床表現和涉及的系統/類型進行構成比計算分析，討論了年齡因素、高敏人群、藥理作用、制劑質量、給藥途徑和不良反應發生時間、合并用藥７個因素與不良反應發生的關系。

2.2 統計分析

任氏等[21]對北京等6省市16家醫院4382份使用雙黃連注射劑的完整住院病歷進行調查，用SPSS11.5軟件進行統計分析和不良反應相關因素分析，發現發生患者以未成年人最多，60歲以上的患者次之；對年齡、性別分別進行χ2檢驗，P值分別為0.561和0.328，因此認為，雙黃連注射劑不良反應的發生與患者的年齡、性別無關；另外，所有發生不良反應的病例都有合并用藥，只有1.03%的患者沒有合并用藥，并且也沒有發生不良反應，雖然合并用藥會給不良反應的關聯性評價帶來困難，但合并用藥數量的增加必然會導致不良反應的增加，研究中還發現在雙黃連注射劑和抗生素聯合應用時，不良反應的發生有升高的趨勢。

2.3 數據挖掘

吳氏等[22]通過檢索1978－2006年醫藥學期刊，收集165例魚腥草注射液不良反應文獻報告，構建數據庫并應用數據挖掘方法中的決策樹和關聯度分析對信息進行分析，但由于病案原始數據質量不高和樣本數量有限等原因，僅就中藥注射劑不良反應的臨床診斷類型與患者性別、年齡之間的關系進行了分析，尚未得到準確度很高的分類規則和置信度滿意的關聯規則。吳氏等[23]還通過檢索1978－2007年醫藥學期刊，收集422例雙黃連注射劑不良反應病例，應用數據挖掘決策樹法進行分析。結果發現，雙黃連注射劑不良反應發生類型可能與患者年齡、藥物劑型等因素具有相關性。

3 存在的問題及思考

目前對中藥安全性影響因素的研究尚處于起步階段，研究方法不成熟，且某些方法的應用與影響因素的分析似乎關系不大，難以令人信服。

3.1 研究深度不足

期刊中不良反應報告類文章日益增多，但缺乏對其進行系統深入研究的高質量文獻。對中藥安全性影響因素的研究大部分是對性別、年齡、原發病、臨床表現、發病時間、不良反應程度、救治方法等信息進行的歸類總結、例數統計、構成比計算等簡單計量[24]，對不良反應影響因素的討論多是作者的主觀分析，缺乏依據與說服力，甚至有人云亦云之嫌。

3.2 研究廣度欠缺

很多研究所收集的病例范圍較窄，病例收集的年限、來源、不良反應涉及的劑型、病例數方面局限性較大，造成結果偏差的可能性較大。

3.2.1 年限范圍較窄

多數研究年代較局限，存在低質量的重復研究現象，且研究多限于近20年內[18，25-28]。

3.2.2 病例來源較為局限

針對作者所在醫院或地區的不良反應報告、事件分析的文獻較多[26-27]，地域的局限會使影響因素的某些方面體現不出差異，如產地等。

3.2.3 劑型較單一

目前研究較多的是中成藥[26，28-30]，對于湯劑或單味藥的研究尚少見，正因為劑型、給藥方式是中藥安全性影響因素之一，所以，單一劑型的研究會造成影響因素分析的不全面。

3.3 數據挖掘方法的應用前景

近期，吳氏等[22-23]運用數據挖掘的方法對不良反應進行研究，雖然受原始數據不全和文獻數量有限等原因限制，僅對影響因素中的性別、年齡因素進行了深入研究，而且結果不甚理想，但通過對決策樹模型圖的分析并結合關聯算法結果，已經能看到傳統方法不易發現的一些數據特征。數據挖掘方法為進行中藥安全性影響因素研究指明另一條道路。