作者：文愛東王為忠宋維亮趙磊吳國生趙京霞

【關(guān)鍵詞】 他羅利姆

關(guān)鍵詞: 他羅利姆;小腸/移植;藥代動(dòng)力學(xué)

摘 要:目的 了解普樂可復(fù)（FK506）在親體小腸移植患者體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)的規(guī)律，為臨床小腸移植患者制定個(gè)體化用藥方案. 方法 在患者FK506血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)條件下，于一個(gè)給藥周期（τ）內(nèi)間隔采集患者全血11次，以微粒子酶免分析法（MEIA）測定FK506全血濃度，以3P97藥動(dòng)學(xué)程序擬合求算FK506在患者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，以該患者個(gè)體的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為依據(jù)，為其實(shí)施個(gè)體化用藥. 結(jié)果 在患者po FK506（5mg?12h-1 ）穩(wěn)態(tài)時(shí)，F(xiàn)K506在該患者體內(nèi)的處置為一室開放模型，其主要的藥動(dòng)學(xué)參數(shù):達(dá)峰時(shí)間Tmax 、最大全血濃度ρ max 、消除相半衰期t1/2 ke、曲線下面積AUC分別為1.4h，25.1μg?L-1 ，8.8h和355.7μg?h-1 ?L-1 ，F(xiàn)K506全血濃度波動(dòng)差值為13.7μg?L-1 . 結(jié)論 為降低FK506全血濃度波動(dòng)范圍，采用8h1次po FK506更為適宜，同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)FK506血藥濃度監(jiān)測，確保用藥安全和有效.

Keywords:tacrolimus;intestine，small/transplantation;pharmacokinetics

Abstract:AIM To investigate the clinical pharmacokinetics of FK506in the recipient of living-related small bowel trans-plantation and to provide gist for clinical inpidual dosage.METHODS When level of FK506had achieved steady state，the blood of patient was collected11times in scheduled time between aτ.Whole blood concentration of FK506was ana-lyzed by microparticle enzyme immunoassay（MEIA）before and after using the medicine.Fit the concentration-time date with the computer software package3P97，and the parame-ters of pharmacokinetics were calculated.The patient was given inpidual medication of FK506according to the param-eters of pharmacokinetics.RESULTS Compartmental analy-sis yielded a one-compartment open model in the steady state after oral administration of FK5065mg?12h-1 .Pharma-cokinetics parameters of FK506were as follows:The Tmax =1.4h，ρmax =25.1μg?L-1 ，t1/2 Ke=8.8h，AUC=355.7μg?h-1 ?L

-1 ，respectively.The fluctuant range of whole blood concentration of FK506was11.4to25.1μg?L

-1 .CONCLUSION In order to reduce the fluctuant range of whole blood concentration of FK506，it is better to adminis-trate FK506three times a day rather than two times.The whole blood concentration of FK506should be monitored to ensure safety and efficacy.

0 引言

目前國內(nèi)外臨床小腸移植術(shù)的開展尚處于探索階段，其主要原因?yàn)樾∧c含有豐富的淋巴組織，與其他的器官移植相比，術(shù)后患者的排斥反應(yīng)發(fā)生率最高（約為75%），且排斥反應(yīng)最為嚴(yán)重［1］ ，普樂可普（FK506）是一種新的免疫抑制劑，作用是環(huán)孢霉素A的10～100倍［2］ ，更重要的是對(duì)已發(fā)生的排斥有逆轉(zhuǎn)作用［3］ ，1999-05-20我院胃腸外科為一短腸綜合征患者實(shí)施了國內(nèi)首例親體小腸移植術(shù)［4-8］ ，為防止FK506用量不足而發(fā)生排斥反應(yīng)或免疫抑制過度引發(fā)感染，我們研究了FK506在國內(nèi)首例小腸移植患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律，并以此對(duì)患者實(shí)施了個(gè)體化用藥，迄今患者未出現(xiàn)嚴(yán)重的排斥反應(yīng)和FK506中毒反應(yīng).

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 患者，男性，18歲，體質(zhì)量48kg，肝、腎功能正常.1998-09-04因腸梗阻切除大段壞死小腸，僅余近端空腸40cm.1999-03-10以“短腸綜合征”診斷入我院胃腸外科，1999-05-20實(shí)施親體小腸移植術(shù)（移植父親小腸1.5m）.術(shù)后1mo，F(xiàn)K506全血濃度趨于穩(wěn)定且達(dá)穩(wěn)態(tài)后進(jìn)行個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)測驗(yàn).

1.2 方法

1.2.1 用藥的情況 FK506po5mg?12h-1 （早晚9:30，避免飲食影響），MMF po1g?12h-1 ，氟康唑po50mg?12h-1 ，大蒜素、復(fù)達(dá)欣、Vit.C等.

1.2.2 標(biāo)本采集 在早9∶30服藥前及服藥后的25，40，45，55，70，130，250，540，570和720min分別抽取患者靜脈血約2mL，置于EDTA抗凝試管中，4℃冰箱保存待測.

1.2.3 測定儀器及方法 所有采集的標(biāo)本均在24h內(nèi)用微粒子免疫分析儀（MEIA;Abbott Labo-ratories，Diagnostics Division，USA）及其進(jìn)口FK506mAb試劑盒（批號(hào):61255M100）進(jìn)行FK506全血質(zhì)量濃度測定.樣品預(yù)處理:精取混旋均勻的全血150μL，精密加入150μL蛋白沉淀劑（硫酸鋅的甲醇、異丙醇溶液），混旋1min，離心10min（21500g），取上清液180μL加入樣品池上機(jī)測定.該方法標(biāo)準(zhǔn)曲線質(zhì)量濃度的范圍:0～30μg?L-1 ，標(biāo)準(zhǔn)曲線回歸方程為:c=33.54871-0.1006A（ρ為濃度，A為實(shí)測比率，相關(guān)系數(shù)r=0.97），測定值的批間和批內(nèi)變異系數(shù)小于5%.測定采用Mode1方式，同時(shí)加入高、中、低不同濃度的標(biāo)準(zhǔn)FK506全血質(zhì)控品.

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:以FK506消除相全血濃度對(duì)數(shù)與時(shí)間的回歸求算消除速率，采用3P97藥代動(dòng)力學(xué)程序包對(duì)FK506全血濃度-時(shí)間數(shù)值進(jìn)行自動(dòng)房室模型擬合及判斷，并比較各房室模型的赤池信息判據(jù)（AIC值），按AIC最小值標(biāo)準(zhǔn)選擇最佳模型，并對(duì)所選模型的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行計(jì)算.

2 結(jié)果

2.1 血藥濃度 FK506全血濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)測定結(jié)果見Fig1，最高血藥濃度為25.1μg?L-1 ，最低血藥濃度為11.4μg?L-1 ，F(xiàn)K506的全血濃度波動(dòng)差值為13.7μg?L-1 .

2.2 藥代動(dòng)力學(xué) 以3P97藥代動(dòng)力學(xué)程序包對(duì)FK506全血濃度-時(shí)間測定數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，以AIC值最小、擬合相關(guān)性最高為指標(biāo)，判斷FK506藥代動(dòng)力學(xué)最佳房室模型，以梯型法求得FK506全血藥時(shí)曲線下面積AUC，以FK506消除項(xiàng)的全血濃度對(duì)時(shí)間 數(shù)據(jù)回歸法求得FK506的消除半衰期t1/2 ，結(jié)果表明:FK506在該患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過程符合一室開放模型，擬合值與實(shí)測值符合方程:Ccal=1.004Cobs-0.1355，r=0.993（Ccal為擬合值，Cobs為實(shí)測值）.計(jì)算所得的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)結(jié)果如下:消除相半衰期t1/2 （ke）為8.8h，達(dá)峰時(shí)間T（peak）為1.4h，最大血藥濃度ρmax 為25.1μg?L-1 ，曲線下面積AUC為355.7μg?h -1 ?L-1 ，清除率Cl/F（s）為0.2928L?h-1 ?kg-1 .

圖1 略

3 討論

小腸是體內(nèi)最大的淋巴庫，含有大量免疫活性細(xì)胞，腸移植后不僅會(huì)發(fā)生排斥移植物反應(yīng)，又有出現(xiàn)移植物抗宿主病的可能，從而使移植免疫反應(yīng)更為復(fù)雜;同時(shí)，小腸腔內(nèi)富含多種病原微生物，是體內(nèi)最大的細(xì)菌庫，由于損傷、缺血、再灌注損傷或移植物被排斥均可造成腸粘膜病變致使腸屏障功能下降，易發(fā)生腸細(xì)菌移位，導(dǎo)致全身感染、內(nèi)毒素血癥和敗血癥.因此，小腸移植后排斥和感染可能相伴出現(xiàn)，移植物抗宿主病也可摻雜其中，造成術(shù)后診斷、治療和管理的困難.通過本例小腸移植的實(shí)踐，我們認(rèn)為在術(shù)后處理的免疫抑制治療、繼發(fā)性感染治療、臟器功能維護(hù)、外科營養(yǎng)支持及其并發(fā)癥處理五個(gè)方面中，免疫抑制治療是治療的中心，快速準(zhǔn)確的FK506測定及實(shí)施個(gè)體化的FK506用藥方案是問題的關(guān)鍵. Bekersky等［9］ 和Herbert等［10］ 報(bào)道，健康自愿者單劑量po FK506（5mg），其體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)T

max ，ρmax ，t1/2 ，AUC依次分別為（1.2±0.5）h，（25.9±9.8）mg?L-1 ，（33.0±5.6）h和（251.4±115.0）μg?h-1 ?L-1 ;Venkataramanan等［11］ 指出:在多劑量穩(wěn)態(tài)條件下，F(xiàn)K506的t1/2 為12～30h;與之相比，該患者在多劑量穩(wěn)態(tài)條件下po FK506（5mg）后t1/2 僅為8.8h，表明本例患者對(duì)FK506的代謝較文獻(xiàn)報(bào)道快，有較大個(gè)體差異存在，按FK506一般推薦用藥方案12h po1次（5mg）用藥后，血藥濃度的波動(dòng)變化范圍較大（峰值濃度25.1μg?L-1 ，谷值濃度11.4μg?L-1 ），血藥濃度達(dá)峰時(shí)有造成中毒反應(yīng)的可能（當(dāng)FK506全血質(zhì)量濃度大于20μg?L-1 時(shí)，易出現(xiàn)毒副作用），而谷值濃度時(shí)因血藥濃度過低有引起亞排斥反應(yīng)的可能，簽于該患者t1/2 為8.8h的實(shí)際情況，為降低FK506全血濃度的波動(dòng)，維持平穩(wěn)、持久、安全有效血藥濃度，F(xiàn)K506的用藥方案采用每日3次po更為適宜（一個(gè)半衰期用一次藥）.Sewing［12］ 報(bào)道，飲食狀態(tài)較空腹?fàn)顟B(tài)時(shí)FK506血藥濃度下降30%～50%，且達(dá)峰時(shí)間從1.2h推遲至3h，本例患者采用早晚9:30po FK506，避免了飲食的影響，從試驗(yàn)結(jié)果Tmax和AUC與文獻(xiàn)報(bào)道基本相同結(jié)果可看出，被移植小腸對(duì)FK506的吸收功能良好，保證了較高的生物利用度.

FK506在體內(nèi)主要通過肝臟的細(xì)胞色素酶P450 3A4（CYP3A4）同工酶代謝，凡能抑制或誘導(dǎo)CYP3A4同工酶活性的藥物或化合物，都可升高或降低FK506的血藥濃度，如本例患者服用的氟康唑即為強(qiáng)力CYP3A4同工酶的抑制劑，患者合用氟康唑時(shí)FK506平均谷值為16.8μg?L-1 ，停止使用氟康唑后FK506谷值為12.3μg?L-1 ，導(dǎo)致FK506血藥濃度較大幅的下降（28%），此結(jié)果與Floren等［13］ 報(bào)道的情況基本相符，因此，為維持FK506血藥濃度的安全有效，在停止使用氟康唑后，應(yīng)根據(jù)FK506血藥濃度監(jiān)測結(jié)果，適量增加FK506的用藥劑量.總之，臨床調(diào)整FK506劑量時(shí)，應(yīng)充分綜合考慮各種影響因素，如:FK506在患者個(gè)體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)（吸收、分布、代謝和排泄）、生理病理狀況、飲食及藥物相互作用，同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)FK506的全血濃度測定，及時(shí)調(diào)整FK506劑量，確保患者FK506用藥的安全有效.

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