作者：文愛東王為忠宋維亮趙磊吳國生趙京霞

【關鍵詞】 他羅利姆

關鍵詞: 他羅利姆;小腸/移植;藥代動力學

摘 要:目的 了解普樂可復（FK506）在親體小腸移植患者體內藥代動力學的規律，為臨床小腸移植患者制定個體化用藥方案. 方法 在患者FK506血藥濃度達穩態條件下，于一個給藥周期（τ）內間隔采集患者全血11次，以微粒子酶免分析法（MEIA）測定FK506全血濃度，以3P97藥動學程序擬合求算FK506在患者體內的藥動學參數，以該患者個體的藥動學參數為依據，為其實施個體化用藥. 結果 在患者po FK506（5mg?12h-1 ）穩態時，FK506在該患者體內的處置為一室開放模型，其主要的藥動學參數:達峰時間Tmax 、最大全血濃度ρ max 、消除相半衰期t1/2 ke、曲線下面積AUC分別為1.4h，25.1μg?L-1 ，8.8h和355.7μg?h-1 ?L-1 ，FK506全血濃度波動差值為13.7μg?L-1 . 結論 為降低FK506全血濃度波動范圍，采用8h1次po FK506更為適宜，同時應加強FK506血藥濃度監測，確保用藥安全和有效.

Keywords:tacrolimus;intestine，small/transplantation;pharmacokinetics

Abstract:AIM To investigate the clinical pharmacokinetics of FK506in the recipient of living-related small bowel trans-plantation and to provide gist for clinical inpidual dosage.METHODS When level of FK506had achieved steady state，the blood of patient was collected11times in scheduled time between aτ.Whole blood concentration of FK506was ana-lyzed by microparticle enzyme immunoassay（MEIA）before and after using the medicine.Fit the concentration-time date with the computer software package3P97，and the parame-ters of pharmacokinetics were calculated.The patient was given inpidual medication of FK506according to the param-eters of pharmacokinetics.RESULTS Compartmental analy-sis yielded a one-compartment open model in the steady state after oral administration of FK5065mg?12h-1 .Pharma-cokinetics parameters of FK506were as follows:The Tmax =1.4h，ρmax =25.1μg?L-1 ，t1/2 Ke=8.8h，AUC=355.7μg?h-1 ?L

-1 ，respectively.The fluctuant range of whole blood concentration of FK506was11.4to25.1μg?L

-1 .CONCLUSION In order to reduce the fluctuant range of whole blood concentration of FK506，it is better to adminis-trate FK506three times a day rather than two times.The whole blood concentration of FK506should be monitored to ensure safety and efficacy.

0 引言

目前國內外臨床小腸移植術的開展尚處于探索階段，其主要原因為小腸含有豐富的淋巴組織，與其他的器官移植相比，術后患者的排斥反應發生率最高（約為75%），且排斥反應最為嚴重［1］ ，普樂可普（FK506）是一種新的免疫抑制劑，作用是環孢霉素A的10～100倍［2］ ，更重要的是對已發生的排斥有逆轉作用［3］ ，1999-05-20我院胃腸外科為一短腸綜合征患者實施了國內首例親體小腸移植術［4-8］ ，為防止FK506用量不足而發生排斥反應或免疫抑制過度引發感染，我們研究了FK506在國內首例小腸移植患者體內的藥代動力學規律，并以此對患者實施了個體化用藥，迄今患者未出現嚴重的排斥反應和FK506中毒反應.

1 對象和方法

1.1 對象 患者，男性，18歲，體質量48kg，肝、腎功能正常.1998-09-04因腸梗阻切除大段壞死小腸，僅余近端空腸40cm.1999-03-10以“短腸綜合征”診斷入我院胃腸外科，1999-05-20實施親體小腸移植術（移植父親小腸1.5m）.術后1mo，FK506全血濃度趨于穩定且達穩態后進行個體藥代動力學測驗.

1.2 方法

1.2.1 用藥的情況 FK506po5mg?12h-1 （早晚9:30，避免飲食影響），MMF po1g?12h-1 ，氟康唑po50mg?12h-1 ，大蒜素、復達欣、Vit.C等.

1.2.2 標本采集 在早9∶30服藥前及服藥后的25，40，45，55，70，130，250，540，570和720min分別抽取患者靜脈血約2mL，置于EDTA抗凝試管中，4℃冰箱保存待測.

1.2.3 測定儀器及方法 所有采集的標本均在24h內用微粒子免疫分析儀（MEIA;Abbott Labo-ratories，Diagnostics Division，USA）及其進口FK506mAb試劑盒（批號:61255M100）進行FK506全血質量濃度測定.樣品預處理:精取混旋均勻的全血150μL，精密加入150μL蛋白沉淀劑（硫酸鋅的甲醇、異丙醇溶液），混旋1min，離心10min（21500g），取上清液180μL加入樣品池上機測定.該方法標準曲線質量濃度的范圍:0～30μg?L-1 ，標準曲線回歸方程為:c=33.54871-0.1006A（ρ為濃度，A為實測比率，相關系數r=0.97），測定值的批間和批內變異系數小于5%.測定采用Mode1方式，同時加入高、中、低不同濃度的標準FK506全血質控品.

統計學處理:以FK506消除相全血濃度對數與時間的回歸求算消除速率，采用3P97藥代動力學程序包對FK506全血濃度-時間數值進行自動房室模型擬合及判斷，并比較各房室模型的赤池信息判據（AIC值），按AIC最小值標準選擇最佳模型，并對所選模型的藥代動力學參數進行計算.

2 結果

2.1 血藥濃度 FK506全血濃度-時間數據測定結果見Fig1，最高血藥濃度為25.1μg?L-1 ，最低血藥濃度為11.4μg?L-1 ，FK506的全血濃度波動差值為13.7μg?L-1 .

2.2 藥代動力學 以3P97藥代動力學程序包對FK506全血濃度-時間測定數據進行擬合，以AIC值最小、擬合相關性最高為指標，判斷FK506藥代動力學最佳房室模型，以梯型法求得FK506全血藥時曲線下面積AUC，以FK506消除項的全血濃度對時間 數據回歸法求得FK506的消除半衰期t1/2 ，結果表明:FK506在該患者體內的藥代動力學過程符合一室開放模型，擬合值與實測值符合方程:Ccal=1.004Cobs-0.1355，r=0.993（Ccal為擬合值，Cobs為實測值）.計算所得的藥代動力學參數結果如下:消除相半衰期t1/2 （ke）為8.8h，達峰時間T（peak）為1.4h，最大血藥濃度ρmax 為25.1μg?L-1 ，曲線下面積AUC為355.7μg?h -1 ?L-1 ，清除率Cl/F（s）為0.2928L?h-1 ?kg-1 .

圖1 略

3 討論

小腸是體內最大的淋巴庫，含有大量免疫活性細胞，腸移植后不僅會發生排斥移植物反應，又有出現移植物抗宿主病的可能，從而使移植免疫反應更為復雜;同時，小腸腔內富含多種病原微生物，是體內最大的細菌庫，由于損傷、缺血、再灌注損傷或移植物被排斥均可造成腸粘膜病變致使腸屏障功能下降，易發生腸細菌移位，導致全身感染、內毒素血癥和敗血癥.因此，小腸移植后排斥和感染可能相伴出現，移植物抗宿主病也可摻雜其中，造成術后診斷、治療和管理的困難.通過本例小腸移植的實踐，我們認為在術后處理的免疫抑制治療、繼發性感染治療、臟器功能維護、外科營養支持及其并發癥處理五個方面中，免疫抑制治療是治療的中心，快速準確的FK506測定及實施個體化的FK506用藥方案是問題的關鍵. Bekersky等［9］ 和Herbert等［10］ 報道，健康自愿者單劑量po FK506（5mg），其體內藥動學參數T

max ，ρmax ，t1/2 ，AUC依次分別為（1.2±0.5）h，（25.9±9.8）mg?L-1 ，（33.0±5.6）h和（251.4±115.0）μg?h-1 ?L-1 ;Venkataramanan等［11］ 指出:在多劑量穩態條件下，FK506的t1/2 為12～30h;與之相比，該患者在多劑量穩態條件下po FK506（5mg）后t1/2 僅為8.8h，表明本例患者對FK506的代謝較文獻報道快，有較大個體差異存在，按FK506一般推薦用藥方案12h po1次（5mg）用藥后，血藥濃度的波動變化范圍較大（峰值濃度25.1μg?L-1 ，谷值濃度11.4μg?L-1 ），血藥濃度達峰時有造成中毒反應的可能（當FK506全血質量濃度大于20μg?L-1 時，易出現毒副作用），而谷值濃度時因血藥濃度過低有引起亞排斥反應的可能，簽于該患者t1/2 為8.8h的實際情況，為降低FK506全血濃度的波動，維持平穩、持久、安全有效血藥濃度，FK506的用藥方案采用每日3次po更為適宜（一個半衰期用一次藥）.Sewing［12］ 報道，飲食狀態較空腹狀態時FK506血藥濃度下降30%～50%，且達峰時間從1.2h推遲至3h，本例患者采用早晚9:30po FK506，避免了飲食的影響，從試驗結果Tmax和AUC與文獻報道基本相同結果可看出，被移植小腸對FK506的吸收功能良好，保證了較高的生物利用度.

FK506在體內主要通過肝臟的細胞色素酶P450 3A4（CYP3A4）同工酶代謝，凡能抑制或誘導CYP3A4同工酶活性的藥物或化合物，都可升高或降低FK506的血藥濃度，如本例患者服用的氟康唑即為強力CYP3A4同工酶的抑制劑，患者合用氟康唑時FK506平均谷值為16.8μg?L-1 ，停止使用氟康唑后FK506谷值為12.3μg?L-1 ，導致FK506血藥濃度較大幅的下降（28%），此結果與Floren等［13］ 報道的情況基本相符，因此，為維持FK506血藥濃度的安全有效，在停止使用氟康唑后，應根據FK506血藥濃度監測結果，適量增加FK506的用藥劑量.總之，臨床調整FK506劑量時，應充分綜合考慮各種影響因素，如:FK506在患者個體內的藥動學特點（吸收、分布、代謝和排泄）、生理病理狀況、飲食及藥物相互作用，同時應加強FK506的全血濃度測定，及時調整FK506劑量，確保患者FK506用藥的安全有效.

參考文獻:

［1］Shinji Uemoto，Yasuhir Fujimoto，Yukihiro Inomata，Koshiba T，Kurokawa T，Takatsukim.Living-related small bowel transplantation:The first case in Japan ［J］.Pediatr Trans-plant，1998;2:40-44.

［2］Jiang H，Kobayashi M.Differences Between Cyclosporin A and Tacrolimus in Organ Transplantation ［J］.Transplant Proc，1999;31:1978-1980.

［3］Tanaka H，Kuroda A，Marusawa H，Kasahara M，Kluchi T，Uryuhara K.Physicochemical properties of FK506，a novel im-munosuppressant isolated from Streptomyces tsukubaensis ［J］.Transplant proc，1987;19（suppl6）:11-16.

［4］Wen AD，Huang X，Jiang YP，Mei QB，Zhao L，Zhang L.Blood stasis in congestive heart failure bears relation with digox-in clinical pharmacokinetics ［J］.Di-si Junyi Daxue Xuebao（J Fourth Mil Med Univ），2001;22（7）:631-633.

［5］Dong GR，Wang WZ，Wu GS，Song WL，Ji G，Li Q，Jing BQ.Serum IL-8levels correlate with acute rejection in recipient with human living-related small bowel trasplantation ［J］.Di-si Jun-yi Daxue Xuebao（J Fourth Mil Med Univ），2001;22（2）:131-134.

［6］Ding J，Li CN，Wang WZ，Li CN，Wang WZ，Song WL，Wu GS.Endoscopic monitoring of human small intestinal vivotrans-plantation ［J］.Di-si Junyi Daxue Xuebao（J Fourth Mil Med Univ），2000;21（2）:158-159.

［7］Wang WZ，Ling Z，Song WL，Zhang SH，Cheng DL，Li MB，Ji G.Management of intestinal graft in living-related small bowel transplantation ［J］.Di-si Junyi Daxue Xuebao（J Fourth Mil Med Univ），2000;21（6）:773-775.

［8］Wen AD，Wang WZ，Zhao L，Jiang YP，Fan YS.Clinical Phar-macokinetics of Tacrolimus in the Recipient of the First Case Living-related Small Bowel Transplantation in China ［J］.Zhonghua Qiguanyizhi Zazhi（Chin J Organ Transplant），2001;22（3）:189.

［9］Bekersky D，Dressler W，Colburn Q，Mekki，Dressler D.Bioe-quivalence of1and5mg Tacrolimus Capsules Using a Replicate Study Design ［J］.J Clin Pharmacol，1999;39:1032-1037.［10］Herbert MF，Fisher RM，marsh Cl.Effects of rifampin on tacrolimus pharmacokinetics in healthy volunteers ［J］.J Clin Pharmacol，1999;39:91-96.

［11］Venkataramanan R，Swaminathan A，Prasad T，Jain A，Jain A，Zuckerman S，Warty V，Mcmichael J.Clinical pharma-cokinetics of tacrolimus ［J］.Clin Pharmacokinetic，1995;29:404-430.

［12］Sewing Fr.Pharmacokinetics，Dosing Principles and Blood Lev-el monitoring of FK506［J］.Transplant proc，1994;26:3267-3269.

［13］Floren LC，Bekersky I，Benet LZ.Demelia L，Pilleri G，Nurchiam.Tacrolimus oral bioavailability doubles with coad-ministration of ketoconazole ［J］.Clin Pharmacol Ther，1997;62:41-49.