阿爾采默病(Alzheimer’s disease，AD)，也稱早老性癡呆，是一種以記憶能力減退、認知功能障礙、行為異常為特征的腦退行性疾病。據統計，該病已成為人類第4號殺手。AD是老年斑和神經纖維纏結為病理特征的慢性中樞神經系統退行性疾病[1];近年來大量研究發現[2]，淀粉樣前體蛋白(β-amyloid precursor protein， APP)代謝異常，在神經元細胞外產生β淀粉蛋白(β゛myloid protein，Aβ)沉積，形成早老性斑的中心，并造成神經元損傷，而大量老年斑的出現又是AD 的重要神經病理學特征。

Aβ有很強的神經毒性。近年來有報道神經變性的紊亂（如AD和帕金森病）可能會因麻醉和手術而加劇[3-5]。特別有研究指出吸入性麻醉藥物如異氟醚、氟烷等可促進與AD相關的病理變化，加重或促進AD的發生發展。本文僅就吸入性麻醉藥物與早老性癡呆的關系進行綜述。

1、Aβ的基本結構

Aβ是一種含有39－42個氨基酸的多肽，其分子量為4kd又稱Aβ4，是淀粉樣蛋白前體蛋白APP跨膜分泌的產物。APP基因位于21號染色體上，含有19個外顯子，其編碼蛋白APP為Aβ的前體蛋白，是一種廣泛存在于全身組織細胞膜上的跨膜蛋白。Aβ是由APP由不同的酶(α、β、γ分泌酶)在不同的位點剪切而成。α分泌酶是一種細胞質膜蛋白酶，它在APP的內部剪切，不直接產生Aβ，而是生成一個分子量較大的帶NH2末端的APPSα和一個分子量約為10KD的仍與膜結合的羧基末端片段C83;而β分泌酶是在APP的NH2末端剪切，生成一個分子量較大的帶NH2末端的APPSβ和一個仍與膜結合的羧基末端片段C99。C83和C99都可被γ分泌酶再次或多次切割，產生Aβ和非致病肽P3[6]。由于APP基因突變或其它因素的影響，γ分泌酶在APP的不同位點剪切，分別產生Aβ40和Aβ42/43， 其中Aβ42/43的過量產生是造成早老性癡呆病的主要原因，因為其是易纖維化而聚合的多肽，并且有神經毒性，是淀粉樣蛋白斑的主要成分。

2、Aβ與早老性癡呆病

Aβ在腦中的纖維沉積是AD患者主要的病理變化，它在AD發生發展中起著非常重要的作用，它的神經毒性已被證實。

(1)Aβ的過量沉積

早老性癡呆病人最顯著的特征是不溶性淀粉樣蛋白斑的形成，部分老年癡呆病人出現膽堿能失活和神經纖維纏結[7，8]。Aβ有兩類，一類是Aβ40，它是一種可溶性多肽;另一類是Aβ42/43，后者是易纖維化而聚合的多肽，并且有神經毒性，是淀粉樣蛋白斑的主要成分。其中Aβ42/43的過量產生是造成早老性癡呆病的主要原因。

大多數早老性癡呆病的形成是由APP和早老素（PS）的基因突變造成的[9]。影響APP降解過程的因子除上述A、β、γ分泌酶外， 研究最多的是在家族性早老性癡呆病中起作用的PS，它是一種分子量為43～50KD的有蛋白水解活性的跨膜蛋白，包括兩種極為相似的同系物PS1和PS2。PS1和PS2都有促進γ分泌酶產生Aβ42/43的功能，同時PS1和PS2的過量表達可加速Aβ在大腦中的沉積。為了更深入地認識PS2在早期家族性老年癡呆病致病機理方面的意義，Taisuke[10]等通過表達野生型PS2cDNA 和volga German(N141I突變型PS2的cDNA基因，然后分析轉染蛋白的代謝和它們對分泌的Aβ的C端性質的影響，發現:與那些表達野生型PS2的細胞相比，N141I突變型細胞中Aβ42/43的分泌量提高了1.5～10倍。這些事實說明:N141I 突變型細胞中的PS2基因通過改變Aβ/APP的代謝途徑促進了易沉積產物Aβ42/43的產生，并最終導致老年癡呆病的形成。

(2)Aβ毒作用機理

關于Aβ的作用神經生物學家曾經有兩種觀點，一些人認為Aβ沉淀可引起患者神經組織退化；另一種觀點則相反，認為Aβ沉淀形成老年斑僅僅為神經細胞損壞后導致的結果，不是發病的先決條件。近年來，大多數研究認為，其毒性機理氧自由基引起的氧化應激、細胞內鈣穩態失調，以及由此引起的細胞凋亡有關。

Aβ可通過誘導腦神經細胞產生氧自由基，自由基形成后即可引起神經細胞脂質過氧化，自由基及脂質過氧化的某些降解產物可以氧化修飾亞細胞結構并對生物大分子造成損傷[11];從而影響神經細胞膜的結構與功能，引起神經組織的一系列病理生理變化。

AD是一種多因異質性疾病，其發病機制仍在深入研究。目前認為，細胞凋亡在阿爾茨海默病的發病中起重要作用[12]。近年研究表明，Aβ與促進神經元細胞凋亡有關，它可通過多種途徑引發細胞凋亡，從而導致神經元丟失。其他一些致病因素也可直接或間接通過Aβ加速神經元的細胞凋亡。據報道[13]用微量注射器將Aβ40注射到大鼠右側海馬區誘Aβ在腦內該區域的沉積；7d后，在Aβ組右側海馬區發現大量凋亡細胞，而假手術對照組和生理鹽水對照組未發現細胞凋亡；表明Aβ能誘導腦內神經元的凋亡，參與AD發病的觀點。

二、吸入性麻醉藥物與AD

世界上每年約有100萬病人經歷手術，其中大多數接受吸入性全麻藥。

雖然吸入性麻醉藥與很低的死亡率相關聯，但這些是通過良好的培訓和監測達到的，而不是吸入性麻醉藥本身的安全成分。例如，持續的術后認知障礙在老年人的中的發生率明顯增高。也有報道，神經變性紊亂如AD和帕金森病，可能因麻醉和手術等圍術期因素如缺氧[14]、高碳酸血癥[15]和麻醉藥[5]而加劇。

Eckenhoff等[16]進行了吸入性麻醉藥和靜脈麻醉藥對大鼠神經母細胞瘤細胞Aβ寡聚化和細胞毒性影響的研究，他們發現氟烷和異氟醚通過易結合小低聚體而增加大鼠細胞的Aβ的寡聚化，最終形成纖維，從而造成細胞毒性。乙醚和異丙酚在低濃度時抑制寡聚化，而在高濃度時則明顯地增加Aβ寡聚化；但兩者均不提高Aβ對大鼠神經母細胞瘤的細胞毒性。他們認為吸入性麻醉藥可增加與AD疾病相關多肽的寡聚化和細胞毒性。

Mandal等[17]研究人員應用核磁共振觀察吸入性麻醉藥（異氟醚）和靜脈注射麻醉劑（異丙酚、硫噴妥鈉）與15N標記的Aβ40和Aβ42的相互作用，發現異氟醚和異丙酚在較高濃度時與Aβ40相互作用，引起Aβ寡聚化；硫噴妥鈉即使在高濃度也不與Aβ40發生相互作用形成寡聚化。他們指出麻醉氣體異氟醚在高濃度時很容易在人的神經細胞中形成比液體麻醉劑還強的淀粉狀β蛋白質斑塊。這些斑塊在老年癡呆患者的神經細胞里不斷積累，從而使他們的大腦功能持續減退。但是，至于何種機制導致神經細胞中的有害沉積物的形成尚未完全清楚。

美國哈佛大學麻省總醫院老年癡呆癥專家謝宗仲等[18]研究認為異氟醚這種麻醉氣體在所有麻醉劑中的使用頻率是第二多的，已有研究顯示它可以提高Aβ寡聚化、也容易在人的神經細胞中堆積有害的斑塊并且引起細胞凋亡。為了探討異氟醚的作用機制，他們把過度表達APP的人類H4神經膠質細胞暴露在臨床常用濃度2％異氟醚中6 h后，發現2％異氟醚對H4人神經膠質細胞可以引起細胞凋亡、改變APP過程和增加Aβ的產生。其中引起的凋亡是不依賴Aβ和APP全蛋白水平變化的，然而APP C－末端片段的水平增加卻可以促進其引起細胞凋亡。他們認為，此結果已闡明了術后認知功能障礙的可能機制，以及提出了這種可能性即異氟醚在中樞神經系統對APP和Aβ過程有副作用。

為了探討異氟醚引起細胞凋亡和增加Aβ生成和聚集的分子機制，謝宗仲等[19，20]在人H4神經膠質細胞中研究了異氟醚對APP清除酶（BACE）和γ分泌酶（此酶主要負責Aβ的生成）的影響，同時也檢測了Aβ聚集抑制劑和廣譜caspase抑制劑 Z-VAD對異氟醚引起凋亡的影響。結果發現異氟醚增加BACE和γ分泌酶的水平；Z-VAD可以阻止異氟醚引起的Aβ生成，Aβ聚集抑制劑選擇性的降低由異氟醚引起的caspase－3的激活；Aβ在人H4細胞中可促進異氟醚引起的caspase－3活化。這些結果提示異氟醚極易引起一種致命性的惡性循環——細胞凋亡、淀粉狀斑塊沉積以及進一步的細胞凋亡。其機制可能是其引發了神經細胞內復雜的分子生物過程；另外，它還提高了兩種對細胞構成傷害的酶的濃度，并且增強它們的活性。其中一種酶是半胱氨秈天冬氨酸特異性蛋白酶，它是一種關鍵酶，其作用促成了淀粉狀β蛋白質的沉積，從而引起程序化的細胞凋亡。第二種酶是β粉狀Sekretase，它一再分解蛋白質，形成典型的粉狀β蛋白質的沉積。隨著粉狀β蛋白質濃度的增高，損害細胞的半胱氨秈天冬氨酸特異性蛋白酶的濃度也隨之提高。兩者相互左右，不斷疊加，從而形成粉狀斑塊。

綜上所述，目前雖然許多研究發現吸入性麻醉藥可以Aβ聚集，導致AD特征性淀粉狀斑塊沉積，從而可能引起或加重AD的發生和發展，但是，這些實驗都是體外實驗，通過大鼠的神經母細胞或人的膠質細胞來進行的系列研究，并從中推測出吸入性麻醉藥物可能會導致早老性癡呆發病的增加，然而，進一步的驗證需要通過對經歷手術和全麻的老年病人以及日益增多AD病人的臨床研究來加以證實。