多年來，人們一直認為麻醉藥的效應隨其藥理作用消失而消失，一旦藥物消除，靶器官將恢復到以前的狀態(tài)。但越來越多的證據(jù)表明事實并非如此，在使用麻醉藥后可出現(xiàn)長期甚至永久的神經(jīng)元和神經(jīng)系統(tǒng)的改變。

目前已知麻醉和手術(shù)后可出現(xiàn)術(shù)后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction ， POCD)，麻醉是其發(fā)病的可能危險因素之一。另外，有早期研究顯示麻醉和手術(shù)能促進阿爾茨海默病（Alzheimer’s Disease ， AD）的發(fā)病[1]，這表明圍術(shù)期因素可能是AD的危險因素之一。

POCD和AD都有記憶和認知能力下降的臨床表現(xiàn)且發(fā)病率都隨年齡的增加而增加。遲發(fā)性AD和POCD都有神經(jīng)系統(tǒng)老化的基礎(chǔ)。已有研究表明一些圍術(shù)期因素，包括全麻藥可促發(fā)AD的疾病發(fā)生過程并可能因此促進AD的發(fā)病或?qū)е翽OCD。因為POCD和AD發(fā)病的影響因素很多，限于篇幅，本文將僅就全身麻醉藥在POCD和術(shù)后AD發(fā)病中的作用及可能的共同發(fā)病機制作一綜述。

1 全身麻醉藥與POCD

POCD常發(fā)生于麻醉及手術(shù)后的數(shù)周或數(shù)月，多發(fā)生于老年人，是術(shù)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥之一，屬輕微的神經(jīng)認知功能紊亂，表現(xiàn)為認知能力異常、記憶受損、焦慮、人格改變、精神錯亂等，嚴重者可出現(xiàn)癡呆。

1.1 POCD的發(fā)病情況

POCD的發(fā)生率可因病人的年齡、手術(shù)類型、各項研究設(shè)計的方法、對POCD的定義、所用神經(jīng)心理測試的種類和檢測的時間不同而有很大的差別。對POCD發(fā)生率的統(tǒng)計表明其發(fā)生率隨術(shù)后時間的推移而逐漸減小，POCD在大多數(shù)病人是可逆的，一般在術(shù)后三個月就已恢復，但仍有少數(shù)患者存在長期甚至永久的認知功能障礙。

根據(jù)大量調(diào)查，POCD主要好發(fā)于心臟及一些大手術(shù)后，發(fā)病的年齡分布以大于60歲的老年病人為主。Moller等[2]研究發(fā)現(xiàn):60 歲以上的患者行非心臟大手術(shù)后1 周POCD 的發(fā)生率為25.8 % ，3 個月時為9.9 %，并發(fā)現(xiàn)術(shù)中低血壓和缺氧與術(shù)后認知功能障礙程度無明顯相關(guān)關(guān)系。年齡越大術(shù)后發(fā)生POCD的風險越大，而在門診接受手術(shù)的患者術(shù)后發(fā)生認知功能障礙的要低于住院手術(shù)的患者[3]。

1.2 POCD的危險因素及發(fā)病機制

POCD的發(fā)病機制至今尚未明確。目前認為，術(shù)后認知障礙是在老年病人中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化的基礎(chǔ)上，由手術(shù)和麻醉誘發(fā)，多種因素聯(lián)合作用所致的神經(jīng)功能減退，涉及到中樞神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的紊亂。

研究發(fā)現(xiàn)年齡的增加、麻醉持續(xù)時間的延長、較低的受教育程度、第二次手術(shù)、術(shù)后感染、呼吸道并發(fā)癥是早期POCD的危險因素，但只有年度齡才是長期POCD的危險因素，隨著年齡的增長，認知功能的損害程度、術(shù)后認知功能障礙發(fā)生率也增加[4]。

1.3全麻藥在POCD發(fā)生中的作用

全麻藥的靶器官是腦，全麻病人表現(xiàn)為CNS功能的深度抑制，這讓人有理由懷疑全麻是POCD的危險因素，但奇怪的是臨床證據(jù)卻很少。大多數(shù)資料顯示在全身麻醉或局部麻醉下POCD的風險相似。ISPOCD對 364名接受大的、多數(shù)是矯形手術(shù)的老年病人進行一項隨機對照研究，研究在GA或RA下麻醉本身的作用。接受GA和接受RA組的POCD的發(fā)生率沒有區(qū)別。但Rasmussen等 [5]觀察了438例年齡在60歲以上的非心臟手術(shù)病人，隨機采用全身麻醉或局部麻醉觀察不同麻醉方式對病人術(shù)后1周和3個月認知功能的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)局部麻醉可以減少術(shù)后1周認知功能障礙的發(fā)生率，不同的麻醉方式對老年病人術(shù)后3個月認知功能的影響沒有差別。

關(guān)于全麻藥對記憶認知的影響及其機制，已有了大量的研究，結(jié)果復雜而多樣，其中，亦有許多全麻藥影響記憶認知功能，改變或損害大腦而可能是POCD病因的依據(jù)。

1.3.1 靜脈麻醉藥

咪唑安定與異氟醚聯(lián)合使用會造成新生大鼠大腦部分區(qū)域神經(jīng)細胞凋亡，從而影響成年后的學習認知功能[6]。Rasmussen等[7]認為老年病人POCD不能用血中苯二氮卓類濃度解釋。

氯胺酮是 NMDA受體的非特異性阻斷劑，低劑量時就能夠顯著抑制神經(jīng)元煙堿受體功能，這兩種受體對LTP的產(chǎn)生、維持和學習記憶功能至關(guān)重要。麻醉手術(shù)后認知功能損害的可能原因是nAch受體受到抑制的結(jié)果。Morgan等[8]用雙盲、安慰劑對照觀察了54例健康志愿者給予0.4 mg/kg和0.8 mg/kg氯胺酮對記憶的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)氯胺酮產(chǎn)生劑量依賴性的間斷記憶和工作記憶損害，使語義過程減慢，而對其他幾種記憶功能無影響，說明氯胺酮可產(chǎn)生選擇性的記憶損害。Taffe等[9]采用7只成年雄性恒河猴分別肌肉注射0.3mg/kg、1.0mg/kg、1.78 mg/kg氯胺酮對認知功能影響的觀察發(fā)現(xiàn)，氯胺酮可損害多種認知功能，包括視覺認知記憶、工作記憶等，且在劑量增大時對認知的損害作用更為明顯。王賢裕等[10]發(fā)現(xiàn)腹腔重復注射小劑量氯胺酮術(shù)后鎮(zhèn)痛對趾部切口術(shù)大鼠術(shù)后l周和3周的空間學習及記憶能力有明顯損害，同時伴有NMDAR亞單位的改變。認為NMDAR表達的改變可能是氯胺酮導致認知功能損害的原因之一。

O’Gorman等[11]在被動回避實驗中發(fā)現(xiàn)低劑量丙泊酚使大鼠產(chǎn)生順行性遺忘，當增加到麻醉劑量時則產(chǎn)生逆行性遺忘作用，并認為這種對長期記憶形成的影響可能與丙泊酚對基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)制作用有關(guān)。Kingston等[12]研究發(fā)現(xiàn)異丙酚能抑制NMDA受體NR1亞基磷酸化從而影響NMDA受體功能。而NR1絲氨酸磷酸化增加谷氨酸能神經(jīng)傳遞抑制NMDA受體的失活。劉毓和等[13]研究發(fā)現(xiàn)咪唑安定、異丙酚對老年大鼠認知功能沒有明顯影響，氯胺酮對老年大鼠認知功能有短暫的抑制作用，藥物引起的海馬NR1、NR2B mRNA 表達的變化與認知功能無關(guān)。可能只有當NMDA受體的表達降低到一定的程度時才對認知功能產(chǎn)生影響，而且隨藥物的代謝NMDA受體數(shù)量會逐漸增加。

1.3.2 吸入麻醉藥

異氟醚增強GABA 受體活性，促進其激活；抑制NMDA受體、神經(jīng)元煙堿受體和中樞毒蕈堿樣乙酰膽堿受體功能，對學習記憶和認知功能產(chǎn)生廣泛影響。異氟醚單獨使用或與咪唑安定、氧化亞氮聯(lián)合使用會促進新生大鼠部分區(qū)域神經(jīng)細胞凋亡，影響其成年后的學習記憶和認知功能[6]。Culley等[14]通過大鼠放射性迷宮實驗發(fā)現(xiàn)在吸入1.2%的異氟烷和70%的N2O 2 h后，能夠增強青年動物對已建立空間學習記憶的鞏固，抑制老年動物的空間認知功能；但對于新空間學習記憶的獲得和執(zhí)行，這種聯(lián)合麻醉對成年和老年大鼠同樣具有長期破壞作用。由于吸入性麻醉藥在體內(nèi)排除迅速，大鼠在吸入揮發(fā)性麻醉藥24 h后藥物已經(jīng)完全從體內(nèi)排除，故不能用藥物殘余作用來解釋吸入性麻醉藥對大鼠學習記憶的影響。吸入性麻醉藥如異氟烷是強效nAch受體抑制劑，因此上述作用可能是對nAch受體抑制所致。該結(jié)果有助于理解長期POCD發(fā)生機制。王賢裕等[15]發(fā)現(xiàn)吸入1. 5 %異氟烷2 h對大鼠趾部切口術(shù)后1 周和3 周空間學習記憶無明顯影響。Wei等[16]研究顯示異氟烷可誘導皮質(zhì)神經(jīng)元細胞毒性和凋亡，而七氟醚無此作用。

通過蛋白質(zhì)組分析發(fā)現(xiàn)短期使用地氟醚能夠較長時間的改變大鼠腦細胞內(nèi)部分蛋白質(zhì)表達，這表明吸入麻醉藥物可能具有長期影響神經(jīng)中樞的作用[17]。

Jungwirth等[18]研究顯示雖然氙氣（xenon）有神經(jīng)保護作用，但在體外循環(huán)（CPB）和腦空氣栓塞（CAE，0.3μl/次，反復多次）模型鼠實驗中發(fā)現(xiàn)， 56%氙氣可損害CPB-CAE組大鼠的術(shù)后神經(jīng)和認知功能，持續(xù)時間達14d，原因是氙氣可使氣泡體積增大。

2 全身麻醉藥與AD

AD首次于1907年由精神病學家Alois Alzheimer描述報道。AD病人臨床上表現(xiàn)為慢性進行性癡呆、記憶喪失，常隱匿發(fā)病。AD病人的特征性病理改變是神經(jīng)元細胞外Aβ沉積所致的老年斑和神經(jīng)元胞漿內(nèi)tau蛋白磷酸化所致的神經(jīng)纖維纏結(jié)。病理上還表現(xiàn)有病人出現(xiàn)彌漫性腦皮質(zhì)萎縮伴腦室系統(tǒng)的中等擴大以及腦動脈血管壁Aβ沉積。研究發(fā)現(xiàn)患者腦脊液Aβ42的降低和tau蛋白的升高有助于AD的早期診斷。AD的病因或危險因素包括：年齡、遺傳、環(huán)境、飲食、鋁、創(chuàng)傷等。最近，麻醉藥被認為促發(fā)了AD的發(fā)病過程，老年病人的麻醉可能是AD的危險因素之一。

2.1 麻醉手術(shù)后AD的發(fā)生情況

雖然至今尚未明確麻醉與術(shù)后AD的出現(xiàn)和加重相關(guān)，但已有報道麻醉和手術(shù)能促進AD的發(fā)病[2]。Lee等[19]研究發(fā)現(xiàn)冠脈搭橋術(shù)與經(jīng)皮冠脈成形術(shù)相比術(shù)后出現(xiàn)AD的風險增加。但一項評估麻醉與AD之間聯(lián)系的回顧性病例對照研究表明麻醉未增加其后AD的風險，認為全麻與AD缺乏聯(lián)系[20]。

2.2 AD的發(fā)病機制

已有研究顯示APP、PSEN1、PSEN2三個基因的突變是家族性AD（FAD）主要發(fā)病原因，而APOE-ε4基因突變是遲發(fā)性AD的風險因子。最近，新的基因如α2M、IDE 和 UBQLIN1也被認為可能AD基因。APP到Aβ的降解過程被認為AD發(fā)病過程中的關(guān)鍵。Aβ生成和清除的不平衡導致了Aβ的聚集，啟動了AD的發(fā)病過程。許多因素如鋅、銅、和已確定的遲發(fā)性AD的風險因子，APOE都能導致Aβ寡聚化。

還有越來越多的證據(jù)表明caspase激活和細胞凋亡以及突觸功能障礙參與了AD的發(fā)病過程。Aβ可通過激活caspase裂解tau蛋白使tau蛋白磷酸化。其它如tau基因突變、NFG、Pin1也可導致tau蛋白磷酸化。Aβ表達增加還可導致神經(jīng)元（包括膽堿能神經(jīng)元）凋亡和Ach合成減少而產(chǎn)生學習認知障礙。Aβ能減少谷氨酸能神經(jīng)傳遞及抑制突觸可塑性。衰老、環(huán)境等因素還可能通過自由基損傷、鈣離子紊亂、胞外谷氨酸聚集導致AD的發(fā)病。

2.3 麻醉藥在促發(fā)AD發(fā)病機制過程中的作用

2.3.1靜脈麻醉藥

Eckenhoff等[21]在體外研究中發(fā)現(xiàn)高濃度的異丙酚可增加嗜鉻細胞瘤細胞中Aβ寡聚化并產(chǎn)生細胞毒性。Palotas等[22]使用western-blot和RT-PCR測定大鼠腹腔內(nèi)注射異丙酚和硫賁妥鈉后其腦內(nèi)APP蛋白和mRNA水平，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)明顯變化。Kalman等[23]發(fā)現(xiàn)大鼠腹腔內(nèi)注射地西泮或咪達唑侖后，western-blot法測定鼠腦內(nèi)APP濃度無明顯改變。認為就APP代謝而言（APP及其衍生物在AD發(fā)生中起關(guān)鍵），使用地西泮或咪達唑侖相對安全。

2.3