[關鍵詞] 發育不良 無效突變 基因

摘要 腎發育不良是腎發生異常的臨床后果，其典型病理組織學特征是出現原

始腎小球和腎小管、軟骨樣化生等。近年來通過應用靶基因和原位克隆等分子技術

對正常哺乳動物腎臟發生分子調控機制的研究，對先天性腎發育不良的發病機理有

了更多的了解。本文將對先天性腎發育不良的分子生物學研究近況作一討論，并對

包括生長因子在內的幾種基因突變、轉錄調控障礙及表達變化與腎發良不良的關系

進行探討。

腎發育不良是腎臟未能進行正常生長發育形成的先天性疾病，過去對其發病

機理了解甚少，隨著分子生物技術的發展和應用，從分子學機理來闡明腎臟的發生

，從分子生物學水平對腎發育不良的發生有了較深入的認識。本文就近期對此問題

的研究進展作一介紹。

1 腎發生與腎發育不良

正常哺乳類腎臟位于間介中胚層，中胚層分化形成前腎導管，經進一步誘

導形成中腎導管至輸尿管芽，在輸尿管芽誘導下，胚體尾端兩側的生腎素分化為后

腎胚基，腎臟的胚胎發育正是由輸尿管芽和后腎胚基二部分完成的，前者逐步發育

成腎盂、腎盞和集合管，后者發育成腎小管和腎小球，最后腎小管和集合管對接，

構成正常的腎單位。如果輸尿管芽和后腎胚基二部分不能按正常程度發育和實行對

接即造成腎發育不良。腎發育不良可以是部分性的，也可以是完全性的。多數類型

的腎發育不良伴有囊腫，提示發育不良的各種形式在形成中有共同機制。

臨床上常見的先天性腎發育不良包括多囊性、梗阻性腎發育不良以及與基因

有關的腎發育異常。病理組織學重要特征是出現原始腎小管和化生軟骨。完全性單

側腎發育不良，可表現為無癥狀。多數發育不良病例中，腎缺陷是雙側性的，提示

基因突變在正常腎發育中起重要作用。單側性疾病則可能是一種獲得性損傷所致，

該損傷破壞了基因的正常表達，進而影響了對腎成熟有重要意義的蛋白質的產生。

2 腎發育不良常見類型

2.1 先天多囊性腎發育不良

多囊性腎發育不良（multiple cystic hypoplastic）是一種常見的完全性

腎發育不良，多為單側病變（14-20%為雙側性），患腎失去正常形態，被不規則的

大小囊腫所代替，腎臟功能喪失并常伴有輸尿管梗阻，是新生兒腹部包塊最常見的

原因之一。

多囊性發育不良腎外型呈腎形結構，多數病例伴有一個閉鎖的輸尿管。妊娠

早期的多囊腎含有正常發育所必須的成份，包括未誘導的后腎胚基島和分支的輸尿

管導管，在此階段腎單位各段已均可鑒別出囊性改變[1]。生后多囊性發育不良腎

的病理組織學變異包括原始腎小管的囊性改變、膨大且結構破壞、具有明顯管周圍

反應的間質、纖維肌環的形成、軟骨成分為標志的組織轉化等。

2.2 先天梗阻性腎發育不良

先天性尿路梗阻在解剖位置上常發生于輸尿管和膀胱的連接處，先天性后

尿道瓣膜是嬰幼兒泌尿系統梗阻的重要原因。先天梗阻性腎的組織學特征與多囊性

腎發育不良相似，包括腎單位各段如腎小球的囊性轉化、間質膨大且結構破壞、髓

質和直小血管顯著發育不全、發生管周圍纖維肌環、多種形式的腎小球和發育的腎

單位各段。與多囊性腎發育不良一樣，先天梗阻性腎表現為一系列疾病，其程度與

胚胎期尿流阻塞發生的時間有關[2]。

表 伴有腎發育異常的綜合癥

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綜合癥 染色體遺傳形式

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尖頭并指（趾）畸形（Apert’s） 常染色體顯性

致窒息的胸廓營養不良 常染色體隱性

肥胖、生殖機能減退等 常染色體隱性

鰓-耳-腎 常染色體顯性

Campomelic發育異常 常染色體隱性

腦-肝-腎（Passarge’s） 常染色體隱性

Fryns’s 常染色體隱性

Goemine’s X-連接的

Goldston(遺傳性毛細血管擴張) 常染色體隱性？

Hall-Pallster’s 散發的

Ivemark’s 常染色體隱性

Marden-Walker’s 常染色體隱性

Mecket-Gruber 常染色體隱性

Miranda’s 常染色體隱性

Senlor-Loken’s 常染色體隱性？

三體染色體16-18（Edwards）

三體染色體13-15（Patau）

三體染色體21（Down）

結節性硬化 常染色體顯性

Von Hippel-Lindau 常染色體顯性

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2.3 腎發育不良綜合癥

腎發育不良綜合癥是包括囊性發育不良等腎畸形在內的遺傳性征候群（見表

）。現闡明一部分綜合癥其特異的基因和蛋白質缺陷。發育不良表現型的外顯率呈

現一個譜帶，提示有其他基因影響腎的最終表型。發育不良通常都包含多種器官，

說明缺陷的基因涉及正常器官發生的基礎。病理組織學發現，此類綜合癥輕者可能

出現巨囊形成（如結節性硬化），重者可能出現囊性發育異常和腎衰竭（Meckel-

Gruber綜合癥）。

3 腎發育不良分子生物學

目前的研究發現有多種基因與腎發育不良有關，如WT-1、Pax-2、GDNF、B

F-2、BMP-7、PDGF、Wnt-4等基因在后腎胚基表達。Pax-2、c-ret、BMP-7、α3β

1等在輸尿管芽表達。當這些基因缺乏或被破壞時，腎臟不能正常地發生與發育[3

]。Sonnenberg等[4]用特異性抗體與放射標記的補體RNA和DNA探針進行研究，確定

了多肽生長因子、肝素結構生長因子及它們的受體、細胞外基質分子和細胞表面整

合素等基因在腎發育中的特定表達位置。例如肝細胞生長因子主要在后腎胚基因內

表達，而其受體c-met則在輸尿管胚芽上皮表達。這種多肽及其受體在兩種類型細

胞上的表達說明輸尿管導管對后腎間質的形成起誘導作用。Schuchardt等[5]通過

應用基因重組與制備純合子無效突變小鼠，發現一些影響腎發育的基因和多肽，如

轉移生長因子-β、肝細胞生長因子、胰島素樣生長因子-Ⅱ，根據所見到的最終表

型推斷特定基因在正常腎發生中的作用。酪氨酸激酶體受體c-ret在分支輸尿管導

管以及配體-神經膠質衍生的神經營養因子上表達。當小鼠c-ret基因被破壞時，導

致全腎發育不良。轉錄因子基因編碼蛋白能與DNA結合，而且具備調控其它基因表

達的功能。在哺乳動物腎發育中，Wilms’腫瘤基因WT-1及Pax2均編碼轉錄因子，

其表達形式影響腎細胞的分化[6，7]。基因性綜合癥與腎形成異常有關，表中所列

出的疾病，有些綜合癥有遺傳性，有些用原位克隆技術已定位出特定的基因缺陷[

8]。這些綜合癥在患病家族成員能發生顯著的表型變異。這種情況與在純合子無效

突變小鼠所見的變異相似，即腎的最終表型取決于實驗小鼠的基因背景。

腎發育不良的發生是幾種不同的基因缺陷，或是在胚胎發育期遇到致畸因子

等多種基因調控障礙的最終結果。腎間質-上皮轉化的過程以及輸尿管分支和生長

，是由一個復雜而龐大的基因體系來導向，有些基因是腎特異性的，有些是非特異

的。某些生長因子基因，盡管它們在腎發生期表達活躍，但當它們被破壞時并不影

響腎的正常發育，這意味著發育腎正常表達的各種基因在功能上有重疊[9]。另一

種可能性是這種正常表達形式的破壞在腎發育不良的發生發展中起一定作用，或者

就是腎發育不良的起因。

后腎間質缺陷可導致腎發育不良。另外，基因不適應和錯位表達，可能對腎

發育不良起一定作用。臨床上有孤立的多囊性腎發育不良和梗阻性腎發育不良兩者

并行存在的病例。先天性和實驗性單基因突變均可導致囊性腎發育異常，這些基因

突變可改變相互聯系。從理論上講，突變可影響：①胚基增生和分化輸尿管導管分

支所必需的肽和基質蛋白的表達；②輸尿管導管對后腎胚基信號的反應能力；③輸

尿管導管表達啟動和維持后腎胚基上皮誘導所需蛋白的能力；④后腎胚基對這些信

號進行反應的能力；⑤輸尿管芽和后腎胚基細胞對信號的反應能力[10]。

最近已經分離出磷酸葡萄糖肌醇糖蛋白基因，簡稱GPC3基因。GPC3缺失與多

囊性腎發育不良有關[11]。雖然單基因與多基因缺陷均可最終導致腎發育不良，但

其表型可能決定于最初受影響的基因調控失調或表達改變，如先天性梗阻性和囊性

腎發育不良[12，13]。多囊性發育不良腎，在囊性上皮和間質中均有生長因子基因

的改變。在小鼠梗阻性發育腎中，血管緊張素和轉移生長因子呈過度表達[14]。研

究證明，在后腎發育異常區，促進小管上皮出現囊性改變的因子Pax2和Bcl-2同樣

呈過度表達[15，16]。此研究可能會對各種形式腎發育不良的發病機制提供重要線

索。

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