GCH１基因即指導(dǎo)合成GTP環(huán)化水解酶1的基因， GTP環(huán)化水解酶1不僅是GTP合成四氫生物蝶呤（BH4）途徑中的起始酶，還是它的限速酶。BH4是芳香族氨基酸羥化酶的必須輔助因子，參與他們的活性調(diào)節(jié)。因此，GCH1基因的缺陷以及突變將影響B(tài)H4的生物合成從而影響生物體內(nèi)一系列的生理病理現(xiàn)象，本文僅就GTP環(huán)化水解酶1（GCH1）基因與四氫生物蝶呤BH4代謝異常性疾病研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)單介紹。 1. 四氫生物蝶呤(BH4)的生物合成與調(diào)節(jié) 1.1 四氫生物蝶呤(BH4)的生物合成 BH4 的分子式為C9H15N5O3 ，其在體內(nèi)的合成有從頭合成和補(bǔ)救合成兩種途徑。生理情況下，BH4系從頭合成（de novo synthesis）， I型三磷酸鳥(niǎo)苷環(huán)化水解酶（GTP cyclohydrolase I，GTPCH I）是合成BH4的限速酶；病理情況下，BH4可通過(guò)Salvage通路合成，即在墨蝶呤還原酶的作用下由細(xì)胞內(nèi)的墨蝶呤轉(zhuǎn)化而來(lái)(圖1)。

三磷酸鳥(niǎo)苷（GTP） GTP環(huán)化水解酶I de novo 7，8-三磷酸二氫新蝶呤 途徑 6-丙酮四氫蝶呤合成酶 6-丙酮-5，6，7，8-四氫蝶呤 墨蝶呤還原酶 墨蝶呤還原酶 四氫生物蝶呤(BH4) 墨蝶呤 Salvage途徑 圖1 四氫生物蝶呤(BH4)生物合成的兩條途徑 de novo 途徑和Salvage途徑[1]

1.2 四氫生物蝶呤(BH4)合成調(diào)節(jié) GTPCH I抑制劑2，4-二氨基-6-羥基嘧啶(DAHP)或墨蝶呤還原酶抑制劑N-乙酰-5-羥色氨酸(NAS)均能阻斷BH4合成，而胰島素等因子可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞GTPCH I mRNA表達(dá)從而促進(jìn)BH4合成。GTPCH I是BH4從頭合成途徑的限速酶，控制著細(xì)胞內(nèi)BH4的濃度，其活性受GTPCH反饋調(diào)節(jié)蛋白（GTPCH feedback regulatory protein， GFRP）調(diào)節(jié)。GFRP由Harada等在1993年發(fā)現(xiàn)，在功能尚未明確前被稱(chēng)為P93蛋白，目前，GFRP已經(jīng)成功地從大鼠肝臟組織中得到純化以及克隆[2]，人類(lèi)GFRP系由84個(gè)氨基酸構(gòu)成的五聚物，分子量為9.5kD。兩分子GFRP可與一分子GTPCH I形成GFRP/GTPCH I復(fù)合物，其中GTPCH I的活性即被抑制[3]。用脂多糖處理培養(yǎng)的人骨髓單核細(xì)胞瘤細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)GFRP mRNA表達(dá)下降，GFRP／GTPCH I復(fù)合物形成減少，可使GTPCH I活性以及BH4水平明顯增高;與此類(lèi)似，給大鼠腹腔注射脂多糖，其多種組織包括肝臟、腦、肺和脾臟中GFRP mRNA表達(dá)均下調(diào)，而GTPCH I活性和BH4水平則明顯增高 ;用NO供體處理大鼠肝細(xì)胞，亦可使GFRP mRNA表達(dá)下降，同時(shí)，細(xì)胞內(nèi)GTPCH I活性和BH4水平明顯提高。上述研究均表明，GFRP對(duì)GTPCH I活性和BH4水平有調(diào)節(jié)作用。但是，關(guān)于血管內(nèi)皮功能異常時(shí)GFPR的表達(dá)如何以及與GTPCH I活性和BH4水平變化的關(guān)系如何尚未見(jiàn)報(bào)道。此外，BH4水平高低也負(fù)反饋調(diào)節(jié)GFPCH I活性，其作用機(jī)制在于，BH4可促進(jìn)GTPCH I與GFRP形成復(fù)合物，從而反饋性抑制GTPCH I的活性 [2-5]。 1.3四氫生物蝶呤(BH4)的生物學(xué)功能 1.3.1 作為芳香族氨基酸羥化酶如苯丙氨酸羥化酶、酪氨酸羥化酶和色氨酸羥化酶的必須輔助因子的輔因子:BH4 是芳香族氨基酸羥化酶的天然輔因子， BH4 在這些酶催化反應(yīng)中起氧化還原作用。芳香族氨基酸羥化酶是幾種神經(jīng)遞質(zhì)合成的關(guān)鍵酶，因此，BH4 的缺乏可引起神經(jīng)遞質(zhì)合成障礙。 1.3.2 作為NOS的輔因子:BH4 還是NOS的輔因子，對(duì)NO的合成起調(diào)節(jié)作用。NOS的催化活性依賴(lài)尼克酰胺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH) 和黃素單核苷酸( FMN) 、黃素腺嘌呤二核苷酸( FAD) 、BH4、血紅素鐵原卟啉復(fù)合物IX4個(gè)輔因子。NOS以同源二聚體形式發(fā)揮作用，其中每個(gè)亞基包含1個(gè)提供電子的碳端還原酶區(qū)域(NOSred)和含有催化中心的氮端氧化酶區(qū)域(NOSox) 。NOSred上結(jié)合FAD、FMN和NADPH，主要為血紅素提供電子。NOSox則結(jié)合血紅素、BH4和底物L(fēng)-精氨酸，主要催化L-精氨酸生成NO和L-胍氨酸。這兩個(gè)區(qū)域通過(guò)一個(gè)能結(jié)合鈣調(diào)蛋白(CaM)的片段相連，與CaM結(jié)合是結(jié)構(gòu)型NOS ( cNOS)發(fā)揮活性所必需的，它能控制電子從黃素轉(zhuǎn)移到血紅素上。BH4 在NOS催化反應(yīng)中的確切作用還不清楚，目前僅確定BH4 有穩(wěn)定NOS活性二聚體結(jié)構(gòu)、增加底物L(fēng)-精氨酸與酶親和力的作用[ 6 ] 。有人提出BH4 的作用類(lèi)似于在芳香族氨基酸羥化酶反應(yīng)中的氧化還原作用，但至今沒(méi)有直接證據(jù)證明。 2. 四氫生物蝶呤(BH4)代謝異常及其相關(guān)疾病 2.1 BH4減少 2.1.1多巴反應(yīng)性肌張力障礙 多巴反應(yīng)性肌張力障礙( dopa-responsive dystonia， DRD)是原發(fā)性肌張力障礙的一種特殊類(lèi)型，又稱(chēng)為伴顯著晝間波動(dòng)的遺傳性進(jìn)行性肌張力障礙( hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation， HPD)或Segawa 病，是一種常染色體顯性遺傳的姿勢(shì)性肌張力障礙，其臨床特征是癥狀在晝間明顯波動(dòng)，且對(duì)左旋多巴有明顯而持久的療效。其發(fā)病與黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元軸突末端酪氨酸羥化酶活性下降有關(guān)；通過(guò)基因組搜索法，HPD的致病基因定位于14號(hào)染色體，候選基因法證實(shí)本病由位于14號(hào)染色體14q22.1-22.2 的GCH1基因的異常，導(dǎo)致四氫生物喋呤（BH4）合成不足，而后者是酪氨酸羥化酶必需的輔助因子，BH4的不足必然影響酪氨酸羥化酶活性，導(dǎo)致多巴胺合成障礙，從而出現(xiàn)肌張力的異常。[7]