【摘要】 細(xì)菌耐藥性和食品安全問題業(yè)已引起全球的普遍關(guān)注。越來越多的證據(jù)表明，畜牧養(yǎng)殖業(yè)濫用抗生素對于細(xì)菌耐藥性的出現(xiàn)和耐藥基因的傳播起著重要作用。了解養(yǎng)殖業(yè)抗生素的使用現(xiàn)狀和濫用抗生素對人類健康的潛在危害，對我國限制及禁止畜牧養(yǎng)殖業(yè)抗生素的使用具有重要作用。

【關(guān)鍵詞】 抗生素； 畜牧養(yǎng)殖業(yè)； 細(xì)菌耐藥性

ABSTRACT The increasing emergence of bacterial pathogens resistant to currently available antimicrobial agents continues to drive international efforts to address the issue of drug resistance as a major public health and food safety issues. Accumulating evidences indicate that the use of antimicrobial agents in livestock breeding is also an important contributing factor in the emergence of resistant bacteria and dissemination of resistant genes. Therefore， it is important to understand the use of antimicrobial agents in foodproducing animals and the potential risks to human health for controlling and banning the use of antimicrobials in livestock.

KEY WORDS Antibiotic; Livestock; Antimicrobial resistance

我國畜牧業(yè)和水產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速，據(jù)統(tǒng)計，2004年全國肉類、禽蛋、奶類總產(chǎn)量分別達(dá)到7244.8萬噸、2723.7萬噸和2368.4萬噸，畜牧業(yè)總產(chǎn)值突破1萬億元，禽蛋和肉類產(chǎn)量均居世界首位；水產(chǎn)品總量也連續(xù)幾年居世界第一，2005年產(chǎn)量已超過4000萬噸［1］。為了使我國畜牧養(yǎng)殖業(yè)健康有序發(fā)展，生產(chǎn)安全的畜、水產(chǎn)品，了解我國養(yǎng)殖業(yè)中抗生素的使用現(xiàn)狀，為控制和限制抗生素在養(yǎng)殖業(yè)中的使用提供科學(xué)依據(jù)具有重要意義。

1 作為促生長劑的飼用抗生素

1.1 飼用抗生素發(fā)展

自1949年首先在仔豬和雛雞飼養(yǎng)中使用抗生素以來，飼用抗生素的應(yīng)用已有近60年的歷史，其發(fā)展可分為三個階段。20世紀(jì)50～60年代為第一階段，飼用抗生素為人、畜共用的抗生素。60年代以后，人們逐步認(rèn)識了細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生及其轉(zhuǎn)移機制和飼用抗生素對人類健康的可能危害，提出了飼用抗生素應(yīng)與人用抗生素分開，并開始研制專用飼用抗生素。20世紀(jì)80年代進(jìn)入第三階段，重點是篩選研制無殘留、無毒副作用、無抗藥性的專用飼用抗生素，并與人用抗生素分開，以保證飼用抗生素的絕對安全。

1.2 飼用抗生素存在的問題

由于抗生素作為促生長劑使用所引起的病原菌耐藥性和抗生素在動物體內(nèi)及其產(chǎn)品中的殘留問題，世界上取消飼用抗生素的呼聲越來越高［2，3］。事實上世界上不少國家已限制或禁止在飼料中使用青霉素、鏈霉素、四環(huán)素、泰樂星、卡那霉素、慶大霉素等抗生素，尚在使用的抗生素，特別是人、畜共用的抗生素，也有嚴(yán)格的限制措施。這些措施包括：批準(zhǔn)和限制本國飼用抗生素的品種、應(yīng)用對象、使用劑量、停藥期，制定畜產(chǎn)品中抗生素的最大允許殘留標(biāo)準(zhǔn)，制定相關(guān)法律條文，設(shè)立監(jiān)察機構(gòu)監(jiān)督執(zhí)行等。

1.3 國內(nèi)、外養(yǎng)殖業(yè)抗生素的使用現(xiàn)狀

隨著集約化畜牧業(yè)的發(fā)展，家畜的疾病也越來越復(fù)雜，獸藥和抗生素飼料添加劑的使用量也日漸增加。據(jù)估計，我國每年抗生素原料生產(chǎn)量約為21萬噸(化學(xué)工業(yè)學(xué)會和制藥工業(yè)學(xué)會2005年統(tǒng)計數(shù)據(jù))，其中有9.7萬噸(占年總產(chǎn)量的46.1%)的抗生素用于畜牧養(yǎng)殖業(yè)。我們于2007年對國內(nèi)5省、市進(jìn)行的畜牧養(yǎng)殖業(yè)濫用抗生素的現(xiàn)場調(diào)查顯示，飼養(yǎng)場濫用抗生素現(xiàn)象相當(dāng)嚴(yán)重。使用抗生素的種類包括β內(nèi)酰胺類的阿莫西林、氟喹諾酮類的諾氟沙星、氨基糖苷類的慶大霉素和新霉素、大環(huán)內(nèi)酯類的紅霉素、林可酰胺類的克林霉素等。給藥方式主要是加在飲用水中使用，而這種給藥方式已被證明是最易導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的。

家禽生產(chǎn)中90%的抗生素被作為飼料添加劑［4］。由于我國許多制藥廠商具備模仿生產(chǎn)高端抗生素的能力，使得獸用抗生素的更新幾乎與人類臨床用抗生素同步，而且售價非常低廉。

我國現(xiàn)有水產(chǎn)養(yǎng)殖面積573萬公頃，以綠色、無公害水產(chǎn)養(yǎng)殖面積(在綠色和無公害養(yǎng)殖水面禁止使用各種抗生素、激素類藥物)僅占5%(約30萬公頃)。在近95%水產(chǎn)養(yǎng)殖面積中，人為保持生物體密度過大，為防止感染疾病的暴發(fā)，盲目地在水中投放抗生素，如氯霉素、土霉素、呋喃唑酮等［5］。據(jù)國外報道，氯霉素直接加入水中治療黏細(xì)菌病，用量為2～4ppm。土霉素混入餌料或直接溶于養(yǎng)殖水體，用于抑制細(xì)菌病的發(fā)生。據(jù)推測我國水產(chǎn)養(yǎng)殖過程中的用藥量一般不低于國外報道的劑量［6］。

根據(jù)美國疾病預(yù)防控制中心(CDC)的資料，美國使用的抗生素促生長劑包括17大類，幾乎包括了治療人類感染的全部抗生素種類［7］。每年有18000噸抗生素用于農(nóng)業(yè)畜牧業(yè)，其中12600噸用于非治療用的促生長劑。據(jù)荷蘭官方統(tǒng)計，1996年用于人類治療的萬古霉素總量僅為1500kg，而用做飼料藥物添加劑的同類抗生素達(dá)到80000kg，是人類用藥量的53倍。從1992年到1996年，澳大利亞平均每年人用萬古霉素的治療用量為528kg，作為飼料藥物添加劑的同類抗生素用量達(dá)到62000kg，是人類治療用量的119倍。在丹麥，每年供人類治療用的萬古霉素只有24kg，而養(yǎng)殖業(yè)卻消耗了24000kg糖肽類抗生素同類藥物。

在鲇魚、三文魚和龍蝦養(yǎng)殖中經(jīng)常使用土霉素和奧美普林/磺胺二甲氧嘧啶。2001年～2003年美國平均每年銷售奧美普林/磺胺二甲氧嘧啶17340kg；2001年銷售土霉素15200kg，2002年銷售7134kg［8］。關(guān)于養(yǎng)殖水中抗生素的濃度調(diào)查資料不多［9］，有資料表明在治療魚病或養(yǎng)殖排水中土霉素的含量非常低，約為0～2.3μg/L，奧美普林/磺胺二甲氧嘧啶為0～15μg/L。

2 養(yǎng)殖業(yè)濫用抗生素的危害

2.1 抗生素殘留對人的直接影響

人體經(jīng)常攝入低劑量的抗生素殘留物，會逐漸在體內(nèi)蓄積而導(dǎo)致各種器官發(fā)生病變。抗生素的殘留對人體的影響主要表現(xiàn)在變態(tài)反應(yīng)、過敏反應(yīng)、免疫抑制、致畸、致癌、致突變等作用［10］。有報道在分別食用了含有10、4、2、0.06或0.03 IU/ml青霉素的奶以后，發(fā)生了廣泛性瘙癢、紅疹、頭疼等過敏反應(yīng)。人在食用了屠宰前3d使用過青霉素的鮮豬肉后(豬肉中含青霉素0.45IU/g)出現(xiàn)了紅疹［11］。

氯霉素可引起人肝臟和骨髓造血機能的損害，導(dǎo)致再生障礙性貧血和血小板減少、粒狀白細(xì)胞減少癥、肝損傷等。呋喃唑酮及其代謝物可使動物致癌。為此聯(lián)合國糧農(nóng)組織(FAO)、世界衛(wèi)生組織(WHO)和美國食品與藥品管理局(FDA)禁止在食用動物飼養(yǎng)過程中使用氯霉素和呋喃唑酮。

2.2 抗生素殘留對人類的間接影響

抗生素的代謝途徑多種多樣，但大多數(shù)以肝臟代謝為主，經(jīng)膽汁由糞便排出體外。一些性質(zhì)穩(wěn)定的抗生素排泄到環(huán)境中后造成環(huán)境中的藥物殘留。這些殘留的藥物可通過畜禽產(chǎn)品直接蓄積于人體或通過環(huán)境釋放蓄積到其它植物中，并最終以各種途徑匯集于人體［11］，導(dǎo)致人體的慢性毒性作用和體內(nèi)正常菌群的耐藥性變化。

2.3 細(xì)菌耐藥性對人類的危害

由于在食用動物養(yǎng)殖中抗生素被廣泛應(yīng)用，細(xì)菌耐藥性的問題日趨嚴(yán)重和復(fù)雜。細(xì)菌耐藥性不僅使抗生素的療效降低，表現(xiàn)在藥物劑量增大、療程延長、復(fù)發(fā)率升高等，而且還會引起并發(fā)癥，導(dǎo)致死亡率升高。1997年，美國明尼蘇達(dá)州空腸彎曲菌感染的大流行，衛(wèi)生部門報道抽檢了超市的雞肉和火雞肉，雞肉被污染率為70%，其中20%的分離菌株有耐藥性；火雞被污染率為58%，其中84%對治療彎曲桿菌病的抗生素有耐藥性。流行病調(diào)查證明，患者多是由于食用了未煮熟的肉食品所致［12］。根據(jù)最近WHO統(tǒng)計表明，食源性疾病的實際發(fā)病數(shù)比報告的病例數(shù)多300～500倍，全世界因食物污染而致病者已達(dá)數(shù)億［13］。

動物源性耐藥細(xì)菌的耐藥性向人類的轉(zhuǎn)移，給人類的健康造成巨大影響，甚至威脅到人類的生命安全。據(jù)WHO引用美國的統(tǒng)計資料表明，每年僅由于感染空腸彎曲菌、產(chǎn)氣莢膜梭狀芽孢桿菌、O157和H7大腸埃希菌、單核細(xì)胞增多性李斯特菌、沙門菌、金葡菌等就造成美國330～1230萬人患病和約3900人死亡，每年的經(jīng)濟(jì)損失約為65～349億美元［14］。1997年美國明尼蘇達(dá)州發(fā)生的彎曲桿菌感染流行之所以引起人們的驚慌，一個重要原因是彎曲桿菌對氟喹諾酮類抗菌藥有嚴(yán)重耐藥性，而氟喹諾酮類抗菌藥被廣泛應(yīng)用于人類來治療彎曲桿菌引起的疾病。

養(yǎng)殖業(yè)中使用抗生素的目的主要是治療細(xì)菌感染性疾病、預(yù)防細(xì)菌感染性疾病的發(fā)生(使用劑量低于治療劑量)及作為飼料添加劑促進(jìn)動物生長(其使用劑量一般為治療劑量的1/10～1/5)。雖然使用抗生素有可能降低養(yǎng)殖成本，但長期使用抗生素可誘導(dǎo)耐藥菌的出現(xiàn)［15］，尤其在動物中長期使用低于治療劑量的抗生素(如預(yù)防劑量和促生長劑量)可加速耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)。耐藥菌一旦在養(yǎng)殖動物中出現(xiàn)并在動物間傳播，將使大規(guī)模養(yǎng)殖動物成為龐大的耐藥基因儲藏庫，如近期美國市售雞肉中分離的沙門菌和空腸彎曲菌已普遍對多種抗生素耐藥［15，16］。有研究顯示，食品中的耐藥菌可以通過直接或間接方式傳遞給食用動物的最終消費者——人類，對人類臨床感染的治療產(chǎn)生嚴(yán)重威脅。

2.4 抗生素殘留對動物的影響

大量抗生素被攝入機體后隨血液循環(huán)分布于淋巴結(jié)、腎和肝等器官，使畜禽機體免疫力下降，病原菌乘虛而入造成更嚴(yán)重的危害。長期、大量使用抗生素會造成動物腸道內(nèi)菌群失調(diào)，破壞微生態(tài)環(huán)境。

2.5 對生態(tài)環(huán)境的影響

動物使用的抗生素主要以原形或代謝物的形式隨糞、尿等排泄物排除，殘留于環(huán)境中，對土壤環(huán)境、表層水體等生態(tài)環(huán)境帶來不良影響，并通過食物鏈對生態(tài)環(huán)境產(chǎn)生毒害作用［17］。歐共體每年抗生素的消耗量達(dá)5000噸，其中四環(huán)素的用量達(dá)2300噸。據(jù)估計，國內(nèi)一個萬頭豬場每年向環(huán)境中排泄的金霉素等原形藥物約300～500kg。

3 養(yǎng)殖業(yè)濫用抗生素對經(jīng)濟(jì)的影響

3.1 抗生素殘留對動物性產(chǎn)品出口的影響

在國際市場中，我國的自然資源豐富，加之農(nóng)產(chǎn)品又是勞動密集型產(chǎn)品，所以我國農(nóng)產(chǎn)品的出口一直具有一定的優(yōu)勢。隨著國際貿(mào)易中綠色壁壘的逐漸加強，我國農(nóng)產(chǎn)品出口受到的影響越來越大［1］。近年我國有90%的農(nóng)業(yè)及食品出口企業(yè)受國外綠色壁壘措施的影響，每年損失約90億美元［18］。另外肉類出口僅占國內(nèi)肉類總產(chǎn)量的1.3%［19］，占世界肉類出口總量的3.6%，主要原因就是動物疫病和藥物殘留問題沒有得到很好地解決［20］。

3.2 國內(nèi)動物性食品抗生素殘留情況

2006年11月，上海市食品藥品監(jiān)督管理局對外公布的專項抽檢結(jié)果，從當(dāng)?shù)嘏l(fā)市場、連鎖超市、賓館飯店采集的30件冰鮮或鮮活多寶魚樣品均檢出硝基呋喃類代謝物，同時部分樣品還分別檢出恩諾沙星、環(huán)丙沙星、氯霉素、紅霉素等抗生素殘留，部分樣品土霉素超過國家標(biāo)準(zhǔn)限量要求［21］。這一事件在國內(nèi)引起了極大的關(guān)注。

2007年7月，農(nóng)業(yè)部新聞辦公室發(fā)布農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全概況，2007年1月、4月兩次畜產(chǎn)品中抽檢磺胺類藥物殘留監(jiān)測平均合格率分別為98.8%和99.0%，超市、批發(fā)市場和農(nóng)貿(mào)市場磺胺類藥物監(jiān)測合格率分別為98.7%、99.0%和99.2%。水產(chǎn)品中氯霉素污染的平均合格率為99.6%，超市、批發(fā)市場和農(nóng)貿(mào)市場分別為100%、99.7%和99.3%

雖然我國近年來畜產(chǎn)品質(zhì)量安全合格率總體呈上升態(tài)勢，但各種調(diào)研數(shù)據(jù)依然讓我們對國內(nèi)畜產(chǎn)品的抗生素殘留情況表示擔(dān)憂。在超市的食用動物內(nèi)臟產(chǎn)品、生乳及養(yǎng)殖場動物尿樣和飼料樣中均有檢出氯霉素、四環(huán)素類、磺胺類、硝基呋喃類代謝產(chǎn)物的報道，各種抗生素的檢出率在3.3%～50%不等［22～27］。

3.4 禁用抗生素促生長劑對經(jīng)濟(jì)的影響

禁用抗生素生長促進(jìn)劑可能會導(dǎo)致飼養(yǎng)成本的增加。主要原因一是由于動物發(fā)病率提高加大治療費用，二是由于采用新型飼料添加劑的成本高于抗生素，三是由于飼養(yǎng)管理更加嚴(yán)格會增加管理費用。美國的資料估計停用抗生素飼料添加劑，肉雞的生產(chǎn)每年將增加成本30億美元［28］。據(jù)統(tǒng)計，瑞典和丹麥在全面停用抗生素作為豬飼料添加劑后，豬肉的價格上漲了3%左右。有資料估計在畜牧業(yè)禁用抗生素后，豬肉和牛肉的價格可能每磅分別增加3和6美分、雞肉每磅增加1美分［29］。另外，2007年發(fā)表的700萬家禽飼養(yǎng)調(diào)查顯示，停用抗生素作為飼料添加劑并不會加大養(yǎng)殖業(yè)成本，也不會影響市場的有效供給。

丹麥在禁止使用抗生素添加劑以后，雞中耐萬古霉素腸球菌從80%減少到10%，豬分離的萬古霉素耐藥株從65%降至25%，可節(jié)約費用達(dá)2550萬美元［29］。值得注意的是，畜牧養(yǎng)殖業(yè)禁用抗生素增加的成本，與使用抗生素每年300億美元的費用和死亡9000人相比，禁用抗生素促生長劑對經(jīng)濟(jì)和人類健康更為重要。

4 養(yǎng)殖業(yè)濫用抗生素與食源性病原菌的耐藥性

國家食源性疾病監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，1992年～2001年十年間，監(jiān)測網(wǎng)地區(qū)食源性疾病的發(fā)病率整體呈下降趨勢。微生物為主要的致病因素，其中以副溶血性弧菌、沙門菌為代表，其耐藥性有增強的趨勢［30，31］。有報道在622株腹瀉病原菌耐藥性調(diào)查中，弧菌科分離率最高，為458株，占34.4%；腸桿菌科為140株，占10.1%。弧菌屬、志賀菌屬和沙門菌屬對復(fù)方磺胺甲口惡唑和氨芐西林耐藥率高達(dá)85%～90%［32］。

抗生素在水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)上低劑量、長期使用，容易導(dǎo)致耐藥菌株的出現(xiàn)和蔓延。有調(diào)查表明，與水產(chǎn)動物感染相關(guān)的副溶血弧菌、溶藻弧菌、海鯛弧菌和嗜水氣單胞菌對常用抗生素氨芐西林、復(fù)方磺胺甲口惡唑、四環(huán)素、氯霉素和環(huán)丙沙星均產(chǎn)生一定的耐藥性，且逐年有不同程度的增加［33～35］。

美國有數(shù)百萬人患食源性疾病，其中32.5萬人住院治療，5000人因此死亡［36］。英國有6萬食源性病人住院治療，1800人死亡［37］，其中主要的食源性病原菌為大腸埃希菌O157、空腸彎曲菌和沙門菌。直接和間接經(jīng)濟(jì)損失每年達(dá)14億美元，196萬患者所負(fù)擔(dān)的費用達(dá)7億美元之多，尤以耐藥菌株感染突出。研究證明，雞和豬分離菌株的耐藥性與畜牧業(yè)使用抗生素有關(guān)［38，39］，其中，耐萬古霉素的腸球菌與食源性動物使用阿伏帕星密切相關(guān)［40，41］。此外，畜牧業(yè)使用抗生素與人分離菌株耐藥性具有一定的相關(guān)性也已被很多研究所證實［42，43］。

5 法規(guī)與監(jiān)督

我國獸藥使用及管理由農(nóng)業(yè)部負(fù)責(zé)。為加強飼料、獸藥和人用藥品管理，防止在飼料生產(chǎn)、經(jīng)營、使用和動物飲用水中超范圍、超劑量使用獸藥和抗生素添加劑，杜絕濫用違禁藥品的行為，根據(jù)《飼料和飼料添加劑管理條例》、《獸藥管理條例》和《藥品管理法》的有關(guān)規(guī)定，農(nóng)業(yè)部、衛(wèi)生部和國家食品藥品監(jiān)督管理局2002年2月9日公布了《禁止在飼料和動物飲用水中使用的藥物品種目錄》。1999年農(nóng)業(yè)部發(fā)布了《動物性食品中獸藥的最高殘留量》的通知，規(guī)定了對101種獸藥的使用品種及在靶組織的最大殘留限量。此外，《水產(chǎn)養(yǎng)殖質(zhì)量安全管理規(guī)定》、《水產(chǎn)苗種管理辦法》及《農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全法》的制定，為水產(chǎn)品質(zhì)量安全管理提供了法規(guī)保障。其中漁藥使用、藥物殘留限量和漁用飼料安全限量等有關(guān)水產(chǎn)品質(zhì)量安全的基礎(chǔ)性標(biāo)準(zhǔn)的制定取得突破性進(jìn)展［44］。

伴隨小康社會的建設(shè)，我國人民生活水平不斷提高，生活質(zhì)量將日益改善，特別是在肉、蛋和奶等動物源性食品的消費上越來越注重安全和質(zhì)量，限制或完全消除動物性產(chǎn)品的抗生素殘留，必須做到有法必依，加強養(yǎng)殖、流通和銷售環(huán)節(jié)的監(jiān)管力度。

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