【關(guān)鍵詞】 大黃蟄蟲丸；肝/細(xì)胞學(xué)；核素顯像

Influence of Dahuang Zhechong Pill on quantification analysis of liver function with scintigraphy in patients with chronic viral hepatitis

【Abstract】 AIM: To observe the effect of Dahuang Zhechong Pill (DZP) on the quantification analysis of liver function with scintigraphy in the patients with chronic viral hepatitis and liver cirrhosis. METHODS: Thirtysix patients with chronic viral hepatitis and liver cirrhosis were treated with DZP and meanwhile underwent quantification analysis of liver function with scintigraphy as well as routine liver function， fibrosis indexes and Bmode ultrasound. RESULTS: The peak value (PV)， uptake index (UI) and uptake speed index (UsI) in the treatment group were significantly lower than those in the normal control group (18.94±6.80 vs 29.67±18.98， P<0.01; 10.84±5.99 vs 18.41±13.87， P<0.05; 0.58±0.39 vs 1.23±0.81， P<0.01)， but the peak time （PT） and mean residence time （MRT） were longer than those in the normal control group (16.83±4.89 vs 10.95±2.79， P<0.001; 5.93±2.96 vs 2.74±0.97， P<0.01). And descend speed index (DsI) was lower than that in the normal control group (0.07±0.09 vs 0.18±0.14， P<0.001). After treatment with DZP for about 6 months， PT， MRT and relative uptake index (RUI) were remarkably improved (9.05±2.03 vs 15.45±5.16， 2.07±0.69 vs 6.11±3.19， 3.64±1.91 vs 1.62±0.85， P<0.01). CONCLUSION: DZP could improve the quantification analysis of liver function with scintigraphy as well as routine liver function， fibrosis indexes and Bmode ultrasound in the patients with chronic viral hepatitis and liver cirrhosis.

【Keywords】 Dahuang Zhechong Pill； liver/cytology; scintigraphy

【摘要】 目的：觀察大黃蟄蟲丸對(duì)慢性病毒性肝炎、肝硬化患者核素肝細(xì)胞功能顯像定量分析結(jié)果的影響. 方法：在常規(guī)觀察肝功生化指標(biāo)、血清肝纖維化標(biāo)志物和B超等指標(biāo)的同時(shí)應(yīng)用核素肝細(xì)胞功能顯像定量分析法對(duì)36例慢性肝病肝硬化患者服用大黃蟄蟲丸的療效進(jìn)行治療前后比較. 結(jié)果：慢性肝病肝硬化患者肝細(xì)胞攝取峰值(PV)，攝取指數(shù)(UI)、攝取速度指數(shù)(UsI)均低于正常對(duì)照組（18.94±6.80 vs 29.67±18.98; 10.84±5.99 vs 18.41±13.87; 0.58±0.39 vs 1.23±0.81，P<0.01， <0.05和<0.01）， 高峰時(shí)間（PT），平均殘存時(shí)間(MRT)，排泄速度指數(shù)（DSI）分別較正常對(duì)照組延遲或降低（16.83±4.89 vs 10.95±2.79; 5.93±2.96 vs 2.74±0.97; 0.07±0.09 vs 0.18±0.14， P<0.001，<0.01和0.001）. 大黃蟄蟲丸治療半年后，隨著患者肝功生化指標(biāo)、血清肝纖維化標(biāo)志物和B超等指標(biāo)的改善，反映肝細(xì)胞代謝功能的核素肝細(xì)胞顯像包括PT， MRT和相對(duì)攝取指數(shù)(RUI)等指標(biāo)亦明顯有所改善（9.05±2.03 vs 15.45±5.16; 2.07±0.69 vs 6.11±3.19; 3.64±1.91 vs 1.62±0.85， P值均<0.01）. 結(jié)論：大黃蟄蟲丸不僅對(duì)慢性肝病患者肝功生化、肝纖維化標(biāo)志物、B超等指標(biāo)有改善作用，而且在核素肝細(xì)胞功能顯像定量分析方面能夠提供好轉(zhuǎn)的臨床證據(jù)，說明該藥具有改善慢性肝炎、肝硬化患者肝細(xì)胞代謝功能的作用.

【關(guān)鍵詞】 大黃蟄蟲丸；肝/細(xì)胞學(xué)；核素顯像

大黃蟄蟲丸原為東漢名醫(yī)張仲景《金匱要略》中治療婦科“干血癆”的著名方劑，20世紀(jì)80年代以來，國(guó)內(nèi)不斷有使用該藥治療慢性乙型肝炎和肝硬化的臨床和實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道［1-2］. 為了進(jìn)一步探討該藥對(duì)慢性病毒性肝炎、肝硬化患者肝細(xì)胞代謝功能的影響，我們?cè)诔Ｒ?guī)觀察肝功生化指標(biāo)和肝纖維化指標(biāo)變化的同時(shí)應(yīng)用核素肝細(xì)胞顯像定量分析方法對(duì)36例的慢性乙肝、肝硬化患者進(jìn)行了肝細(xì)胞代謝功能測(cè)定.

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象199902/200112中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院中醫(yī)科門診慢性乙肝、肝硬化患者36(男32，女4)例，年齡23~58(34.6±9.2)歲，病程(8.2±4.5) a. 其中慢性肝炎22例，肝炎后肝硬化14例，均為乙型病毒性肝炎，按1995年5月北京第五次全國(guó)傳染病與寄生蟲病會(huì)議討論修訂的《病毒性肝炎防治方案》病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］，血清肝纖維化指標(biāo)四項(xiàng)中至少有兩項(xiàng)明顯異常，患者均無腹水、無明顯黃疸，病情按ChildPugh分級(jí)均為A~B級(jí)，病情相對(duì)穩(wěn)定. 其中19例患者在大黃蟄蟲丸中藥治療前和治療后均進(jìn)行了核素肝細(xì)胞代謝顯像檢測(cè). 正常對(duì)照組35(男25，女10)例，年齡(36.7±8.6)歲. 為同期住院及門診其他內(nèi)外科病患者，均經(jīng)肝功生化、乙肝兩對(duì)半、丙肝兩項(xiàng)、B超等檢查，排除慢性肝炎、肝硬化及結(jié)締組織病變， 其中有12(男9，女3)例，年齡(43.3±12.3)歲，進(jìn)行了核素肝細(xì)胞代謝顯像檢測(cè).

1.2方法所有患者均服用廣東陽(yáng)江制藥廠生產(chǎn)的大黃蟄蟲丸（批號(hào)：991306），每次6 g，早晚各1次. 凡治療期間患者肝功能有波動(dòng)者，均配合其他中藥方藥治療，方藥按全國(guó)中醫(yī)肝病委員會(huì)制定標(biāo)準(zhǔn)［4］，肝膽濕熱型用茵陳蒿湯加減；肝郁脾虛型用逍遙散加減；肝腎陰虛型用一貫煎加減；脾腎陽(yáng)虛型用補(bǔ)中益氣湯合腎氣丸加減；瘀血阻絡(luò)型用鱉甲煎丸加減. 此外，部分患者不同程度使用過齊墩果酸片（湖南長(zhǎng)沙九芝堂制藥廠產(chǎn)品）和復(fù)肝酶膠囊（中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院制劑，主要成分為山豆根）以護(hù)肝降酶. 治療期間所有患者停服其他中西藥物.

1.2.1觀察項(xiàng)目治療前后均觀察：①肝功能：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT），總膽紅素（Tbil），白蛋白（Alb），球蛋白（Glb）；②血清肝纖維化標(biāo)志物：透明質(zhì)酸（HA），Ⅲ型前膠原（hPCⅢ），Ⅳ型膠原（ⅣC），層粘連蛋白（LN）；③B超：治療半年后復(fù)查，觀測(cè)指標(biāo)包括：門靜脈主干、脾靜脈內(nèi)徑和脾厚. 門靜脈內(nèi)徑大于1.4 cm者為門脈增寬；脾靜脈內(nèi)徑大于0.8 cm者為增寬；脾臟大小以前后徑表示，男性＞4.0 cm，女性＞3.5 cm者為脾大.

1.2.2肝細(xì)胞代謝顯像對(duì)36例肝硬化患者進(jìn)行肝膽顯像，其中19例治療肝硬化患者治療前后均行肝膽顯像. 顯像時(shí)靜脈注射放射性锝-99m標(biāo)記的二乙基IDA(99mTcEHIDA) 185~370 MBq，將LEGP準(zhǔn)直器對(duì)準(zhǔn)受檢者肝區(qū)，以64×64矩陣，每20 S采集一幀，進(jìn)行肝細(xì)胞動(dòng)態(tài)顯像共30 min， 采集數(shù)據(jù)存盤. 然后應(yīng)用圖像疊加軟件把原始圖像疊加成每幀2 min的15張肝細(xì)胞功能圖像，觀察肝細(xì)胞攝取情況變化.

1.2.3肝細(xì)胞代謝定量分析調(diào)用軟件圈定肝臟、左心室興趣區(qū)(ROI)，獲得左心室(H(t))，肝臟(L0(t))的放射性活度時(shí)間曲線，圈定肝臟ROI時(shí)不包括膽囊，注意避開心臟、腎臟及胃腸道的放射性影響. 應(yīng)用肝臟代謝三室數(shù)學(xué)模型概念，肝臟內(nèi)包含豐富血池、肝細(xì)胞(L(t))代謝和肝內(nèi)膽管均有放射性示蹤劑存在，把肝血池內(nèi)和膽管內(nèi)放射性計(jì)數(shù)去除，可獲得肝細(xì)胞的攝取、分泌、排泄的放射性活度時(shí)間曲線. 根據(jù)肝細(xì)胞代謝曲線及心臟曲線數(shù)據(jù)，計(jì)算肝細(xì)胞攝取指數(shù)(UI)，平均殘存時(shí)間(MRT)，攝取速度指數(shù)(UsI)，排泄速度指數(shù)（DSI），攝取峰值(PV)及高峰時(shí)間(PT)等肝細(xì)胞功能參數(shù).

1.2.4不良事件治療組中有2例患者在服用大黃蔗蟲丸2 wk以后因出現(xiàn)皮疹、瘙癢而停藥退出觀察，停藥1 wk以后癥狀消失. 另有4例患者因醫(yī)療以外的原因退出觀察.

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：數(shù)據(jù)以x±s表示，治療組與正常對(duì)照組各參數(shù)的獨(dú)立樣本兩組資料的t檢驗(yàn)，大黃蟄蟲丸治療前后各參數(shù)的配對(duì)t檢驗(yàn)，多樣本均數(shù)的方差分析. 所有資料均采用SPSS 8.0專用統(tǒng)計(jì)軟件分析.

2結(jié)果

2.1肝細(xì)胞攝取功能對(duì)反映肝細(xì)胞攝取能力的指標(biāo)PV， UI， UsI的比較結(jié)果顯示，治療組與正常對(duì)照組比較均明顯降低，其中PV(18.94±6.80 vs 29.67±18.98)，UI(10.84±5.99 vs 18.41±13.87)，UsI(0.58±0.39 vs 1.23±0.81) （P<0.01）.

2.2肝細(xì)胞排泄功能對(duì)反映肝細(xì)胞排泄功能的指標(biāo)PT， MRT， DSI的比較結(jié)果顯示，治療組排泄時(shí)間均較正常對(duì)照延遲，排泄速度較正常對(duì)照減慢，與正常對(duì)照組比較PT(16.83±4.89 vs 10.95±2.79)；MRT(5.93±2.96 vs 2.74±0.97)明顯延長(zhǎng)（P<0.001和<0.01）；而DSI (0.07±0.09 vs 0.18±0.14)降低（P<0.001）.

2.3血清肝纖維化指標(biāo)治療組和正常對(duì)照組比較血清肝纖維化指標(biāo)明顯升高（P<0.01，表1）. 治療組治療前后比較血清肝纖維化指標(biāo)明顯降低（P<0.01，表2）.表1治療組和正常對(duì)照組血清肝纖維化指標(biāo)的比較

2.4慢性乙肝、肝硬化患者治療前后肝功能生化指標(biāo)結(jié)果顯示治療半年后，患者的ALT，Tbil和Glb均有明顯的下降（P＜0.05），Alb雖然有所上升，但與治療前比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表3）. 表2治療組治療前后血清肝纖維化指標(biāo)表3治療前后肝功能生化指標(biāo)

2.5慢性乙肝、肝硬化患者治療前后肝細(xì)胞代謝功能36例的慢乙肝肝硬化患者中19例治療半年后進(jìn)行了肝細(xì)胞代謝顯像的復(fù)查，結(jié)果顯示治療后患者PT和MRT較治療前均明顯縮短（P<0.01）. 治療后的UI與PV比值（即相對(duì)攝取指數(shù)RUI）較治療前提高（P<0.01，表4）. 表4治療前后核素肝細(xì)胞代謝功能的比較

2.6對(duì)B超檢查結(jié)果的影響36例患者中治療前門脈增寬者13例，治療半年后復(fù)查減小者有6例（6/13， 46%），無變化者4例，增大者3例；治療前脾靜脈增寬者7例，治療半年后復(fù)查減小者有4例（4/7， 57%），無變化者3例；治療前脾大者12例，治療半年后復(fù)查減小者有5例(5/12， 42%)，無變化者4例，增大者3例.

3討論

大黃蟄蟲丸方劑雖然并非專為治療肝硬化而設(shè)，但其譴方用藥與中醫(yī)認(rèn)為肝纖維化的本質(zhì)主要是肝血瘀阻［5］，濕熱未盡，治療上應(yīng)以活血化瘀，兼清瀉濕熱解毒的觀點(diǎn)十分吻合［6］. 20世紀(jì)80年代以來，應(yīng)用該藥治療慢性肝病、肝硬化的報(bào)道，大多數(shù)的研究?jī)H局限在肝功生化指標(biāo)和患者癥狀改善等方面的觀察，缺乏多指標(biāo)綜合和影像學(xué)方面定量分析研究報(bào)道. 核素肝細(xì)胞顯像檢測(cè)能夠在肝臟發(fā)生形態(tài)改變以前判斷肝細(xì)胞功能的變化［7］， 由于這些變化常規(guī)生化檢查不容易顯示其改變. 因此應(yīng)用核素肝細(xì)胞顯像技術(shù)可以動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)慢性肝病患者治療后肝細(xì)胞代謝功能的變化［8］.

本研究結(jié)果表明，慢性肝病肝硬化患者肝細(xì)胞PV， UI， UsI均明顯低于正常對(duì)照組，而PT高于正常對(duì)照組，說明慢性肝病患者肝細(xì)胞攝取功能顯著下降，解毒儲(chǔ)備功能降低，這與以往國(guó)內(nèi)外學(xué)者的研究報(bào)道結(jié)果一致［7，9］. 同時(shí)患者肝細(xì)胞DSI低于正常對(duì)照組，MRT高于正常對(duì)照組，這一方面可能是慢性肝病患者肝細(xì)胞攝取量減少，致使排泌量相應(yīng)減低，另一方面則是由于肝小葉結(jié)構(gòu)改建和彌漫型結(jié)締組織增生，假小葉形成，使肝內(nèi)膽小管結(jié)構(gòu)破壞、管腔阻塞或狹窄，排泄阻力增加，兩者均導(dǎo)致肝細(xì)胞排泄功能下降的結(jié)果. 本研究表明，大黃蟄蟲丸治療半年后，隨著患者血清肝功生化和肝纖維化標(biāo)志物等的改善，反映肝細(xì)胞代謝功能的核素肝細(xì)胞顯像等指標(biāo)亦明顯有所改善. 由于我們觀察的肝功生化、血清肝纖維化標(biāo)志物HA，hPCⅢ，ⅣC，LN和B超等均是目前臨床評(píng)價(jià)慢性肝病治療效果公認(rèn)的重要指標(biāo). 以活血化瘀兼清瀉濕熱為主要功效的大黃蟄蟲丸的護(hù)肝及抗肝纖維化作用可能有助于減少肝細(xì)胞的壞死和損傷的修復(fù)，從而改善了患者的肝細(xì)胞代謝功能.

肝穿刺活檢從理論上說雖然是慢性肝病肝硬化診斷和療效判斷金標(biāo)準(zhǔn)，但在臨床實(shí)際操作時(shí)往往由于患者依從性和可重復(fù)性差，執(zhí)行起來有相當(dāng)大的難度，況且肝穿刺活檢也存在諸如容易出現(xiàn)取材誤差等問題. 因此，慢性肝病肝硬化治療效果仍然應(yīng)該以多指標(biāo)綜合判斷為宜.

［1］ 焦栓林，申德林，張成道，等．大黃蟄蟲丸對(duì)肝硬化患者血清透明質(zhì)酸酶、門靜脈高壓和脾功能亢進(jìn)的影響［J］．山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，1999，23（2）：115-117.

［2］ 孫克偉，陳翔，劉偉士，等．大黃蟄蟲丸抗大鼠免疫性肝纖維化研究［J］．中國(guó)中藥雜志，1998，23（8）：497-500.

［3］ 北京第五次全國(guó)傳染病寄生蟲病學(xué)術(shù)會(huì)議. 病毒性肝炎防治方案（試行）［J］. 中華傳染病雜志，1995，13（4）：241.

［4］ 1991年中華全國(guó)中醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)科肝病專業(yè)委員會(huì)天津會(huì)議制定. 病毒性肝炎中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)（試行）［J］. 中醫(yī)雜志，1992，33（5）：39.

［5］ 唐智敏，茹清靜，張振鄂，等. 肝血瘀阻與肝纖維化關(guān)系的臨床研究［J］. 中國(guó)西醫(yī)結(jié)合">中西醫(yī)結(jié)合雜志，1997，17（2）：81-83.

［6］ 潘志恒，陳琰碧，鄧子德，等. 慢性肝炎肝硬化患者中醫(yī)證型與血清肝纖維化指標(biāo)的關(guān)系［J］. 中醫(yī)雜志， 1999，40（8）：494-495.

［7］ Ishikawa A， Nishida H， Baba T， et al. Evaluation of balloonoccluded hepatic venography with carbon dioxide for portography and correlation between retrograde portogram and liver function in patients with liver cirrhosis［J］. Hepatol Res， 2000， 18: 239-251.

［8］ 程木華，凌云彪，潘志恒，等. 應(yīng)用SPECT肝細(xì)胞顯像評(píng)價(jià)肝炎肝硬化［J］. 現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)生物工程學(xué)雜志，2001，7(3):166.

［9］ Koruk M， Ozkilic S， Savas MC，et al. Evaluation of hepatic functions and biliary dynamics in patients with liver cirrhosis by quantitative scintigraphy［J］. Hepatogastroenterology， 2003，50(54):1803-1805.