【關鍵詞】 大黃蟄蟲丸；肝/細胞學；核素顯像

Influence of Dahuang Zhechong Pill on quantification analysis of liver function with scintigraphy in patients with chronic viral hepatitis

【Abstract】 AIM: To observe the effect of Dahuang Zhechong Pill (DZP) on the quantification analysis of liver function with scintigraphy in the patients with chronic viral hepatitis and liver cirrhosis. METHODS: Thirtysix patients with chronic viral hepatitis and liver cirrhosis were treated with DZP and meanwhile underwent quantification analysis of liver function with scintigraphy as well as routine liver function， fibrosis indexes and Bmode ultrasound. RESULTS: The peak value (PV)， uptake index (UI) and uptake speed index (UsI) in the treatment group were significantly lower than those in the normal control group (18.94±6.80 vs 29.67±18.98， P<0.01; 10.84±5.99 vs 18.41±13.87， P<0.05; 0.58±0.39 vs 1.23±0.81， P<0.01)， but the peak time （PT） and mean residence time （MRT） were longer than those in the normal control group (16.83±4.89 vs 10.95±2.79， P<0.001; 5.93±2.96 vs 2.74±0.97， P<0.01). And descend speed index (DsI) was lower than that in the normal control group (0.07±0.09 vs 0.18±0.14， P<0.001). After treatment with DZP for about 6 months， PT， MRT and relative uptake index (RUI) were remarkably improved (9.05±2.03 vs 15.45±5.16， 2.07±0.69 vs 6.11±3.19， 3.64±1.91 vs 1.62±0.85， P<0.01). CONCLUSION: DZP could improve the quantification analysis of liver function with scintigraphy as well as routine liver function， fibrosis indexes and Bmode ultrasound in the patients with chronic viral hepatitis and liver cirrhosis.

【Keywords】 Dahuang Zhechong Pill； liver/cytology; scintigraphy

【摘要】 目的：觀察大黃蟄蟲丸對慢性病毒性肝炎、肝硬化患者核素肝細胞功能顯像定量分析結果的影響. 方法：在常規觀察肝功生化指標、血清肝纖維化標志物和B超等指標的同時應用核素肝細胞功能顯像定量分析法對36例慢性肝病肝硬化患者服用大黃蟄蟲丸的療效進行治療前后比較. 結果：慢性肝病肝硬化患者肝細胞攝取峰值(PV)，攝取指數(UI)、攝取速度指數(UsI)均低于正常對照組（18.94±6.80 vs 29.67±18.98; 10.84±5.99 vs 18.41±13.87; 0.58±0.39 vs 1.23±0.81，P<0.01， <0.05和<0.01）， 高峰時間（PT），平均殘存時間(MRT)，排泄速度指數（DSI）分別較正常對照組延遲或降低（16.83±4.89 vs 10.95±2.79; 5.93±2.96 vs 2.74±0.97; 0.07±0.09 vs 0.18±0.14， P<0.001，<0.01和0.001）. 大黃蟄蟲丸治療半年后，隨著患者肝功生化指標、血清肝纖維化標志物和B超等指標的改善，反映肝細胞代謝功能的核素肝細胞顯像包括PT， MRT和相對攝取指數(RUI)等指標亦明顯有所改善（9.05±2.03 vs 15.45±5.16; 2.07±0.69 vs 6.11±3.19; 3.64±1.91 vs 1.62±0.85， P值均<0.01）. 結論：大黃蟄蟲丸不僅對慢性肝病患者肝功生化、肝纖維化標志物、B超等指標有改善作用，而且在核素肝細胞功能顯像定量分析方面能夠提供好轉的臨床證據，說明該藥具有改善慢性肝炎、肝硬化患者肝細胞代謝功能的作用.

【關鍵詞】 大黃蟄蟲丸；肝/細胞學；核素顯像

大黃蟄蟲丸原為東漢名醫張仲景《金匱要略》中治療婦科“干血癆”的著名方劑，20世紀80年代以來，國內不斷有使用該藥治療慢性乙型肝炎和肝硬化的臨床和實驗研究報道［1-2］. 為了進一步探討該藥對慢性病毒性肝炎、肝硬化患者肝細胞代謝功能的影響，我們在常規觀察肝功生化指標和肝纖維化指標變化的同時應用核素肝細胞顯像定量分析方法對36例的慢性乙肝、肝硬化患者進行了肝細胞代謝功能測定.

1對象和方法

1.1對象199902/200112中山大學附屬第三醫院中醫科門診慢性乙肝、肝硬化患者36(男32，女4)例，年齡23~58(34.6±9.2)歲，病程(8.2±4.5) a. 其中慢性肝炎22例，肝炎后肝硬化14例，均為乙型病毒性肝炎，按1995年5月北京第五次全國傳染病與寄生蟲病會議討論修訂的《病毒性肝炎防治方案》病毒性肝炎診斷標準［3］，血清肝纖維化指標四項中至少有兩項明顯異常，患者均無腹水、無明顯黃疸，病情按ChildPugh分級均為A~B級，病情相對穩定. 其中19例患者在大黃蟄蟲丸中藥治療前和治療后均進行了核素肝細胞代謝顯像檢測. 正常對照組35(男25，女10)例，年齡(36.7±8.6)歲. 為同期住院及門診其他內外科病患者，均經肝功生化、乙肝兩對半、丙肝兩項、B超等檢查，排除慢性肝炎、肝硬化及結締組織病變， 其中有12(男9，女3)例，年齡(43.3±12.3)歲，進行了核素肝細胞代謝顯像檢測.

1.2方法所有患者均服用廣東陽江制藥廠生產的大黃蟄蟲丸（批號：991306），每次6 g，早晚各1次. 凡治療期間患者肝功能有波動者，均配合其他中藥方藥治療，方藥按全國中醫肝病委員會制定標準［4］，肝膽濕熱型用茵陳蒿湯加減；肝郁脾虛型用逍遙散加減；肝腎陰虛型用一貫煎加減；脾腎陽虛型用補中益氣湯合腎氣丸加減；瘀血阻絡型用鱉甲煎丸加減. 此外，部分患者不同程度使用過齊墩果酸片（湖南長沙九芝堂制藥廠產品）和復肝酶膠囊（中山大學附屬第三醫院制劑，主要成分為山豆根）以護肝降酶. 治療期間所有患者停服其他中西藥物.

1.2.1觀察項目治療前后均觀察：①肝功能：丙氨酸轉氨酶（ALT），總膽紅素（Tbil），白蛋白（Alb），球蛋白（Glb）；②血清肝纖維化標志物：透明質酸（HA），Ⅲ型前膠原（hPCⅢ），Ⅳ型膠原（ⅣC），層粘連蛋白（LN）；③B超：治療半年后復查，觀測指標包括：門靜脈主干、脾靜脈內徑和脾厚. 門靜脈內徑大于1.4 cm者為門脈增寬；脾靜脈內徑大于0.8 cm者為增寬；脾臟大小以前后徑表示，男性＞4.0 cm，女性＞3.5 cm者為脾大.

1.2.2肝細胞代謝顯像對36例肝硬化患者進行肝膽顯像，其中19例治療肝硬化患者治療前后均行肝膽顯像. 顯像時靜脈注射放射性锝-99m標記的二乙基IDA(99mTcEHIDA) 185~370 MBq，將LEGP準直器對準受檢者肝區，以64×64矩陣，每20 S采集一幀，進行肝細胞動態顯像共30 min， 采集數據存盤. 然后應用圖像疊加軟件把原始圖像疊加成每幀2 min的15張肝細胞功能圖像，觀察肝細胞攝取情況變化.

1.2.3肝細胞代謝定量分析調用軟件圈定肝臟、左心室興趣區(ROI)，獲得左心室(H(t))，肝臟(L0(t))的放射性活度時間曲線，圈定肝臟ROI時不包括膽囊，注意避開心臟、腎臟及胃腸道的放射性影響. 應用肝臟代謝三室數學模型概念，肝臟內包含豐富血池、肝細胞(L(t))代謝和肝內膽管均有放射性示蹤劑存在，把肝血池內和膽管內放射性計數去除，可獲得肝細胞的攝取、分泌、排泄的放射性活度時間曲線. 根據肝細胞代謝曲線及心臟曲線數據，計算肝細胞攝取指數(UI)，平均殘存時間(MRT)，攝取速度指數(UsI)，排泄速度指數（DSI），攝取峰值(PV)及高峰時間(PT)等肝細胞功能參數.

1.2.4不良事件治療組中有2例患者在服用大黃蔗蟲丸2 wk以后因出現皮疹、瘙癢而停藥退出觀察，停藥1 wk以后癥狀消失. 另有4例患者因醫療以外的原因退出觀察.

統計學處理：數據以x±s表示，治療組與正常對照組各參數的獨立樣本兩組資料的t檢驗，大黃蟄蟲丸治療前后各參數的配對t檢驗，多樣本均數的方差分析. 所有資料均采用SPSS 8.0專用統計軟件分析.

2結果

2.1肝細胞攝取功能對反映肝細胞攝取能力的指標PV， UI， UsI的比較結果顯示，治療組與正常對照組比較均明顯降低，其中PV(18.94±6.80 vs 29.67±18.98)，UI(10.84±5.99 vs 18.41±13.87)，UsI(0.58±0.39 vs 1.23±0.81) （P<0.01）.

2.2肝細胞排泄功能對反映肝細胞排泄功能的指標PT， MRT， DSI的比較結果顯示，治療組排泄時間均較正常對照延遲，排泄速度較正常對照減慢，與正常對照組比較PT(16.83±4.89 vs 10.95±2.79)；MRT(5.93±2.96 vs 2.74±0.97)明顯延長（P<0.001和<0.01）；而DSI (0.07±0.09 vs 0.18±0.14)降低（P<0.001）.

2.3血清肝纖維化指標治療組和正常對照組比較血清肝纖維化指標明顯升高（P<0.01，表1）. 治療組治療前后比較血清肝纖維化指標明顯降低（P<0.01，表2）.表1治療組和正常對照組血清肝纖維化指標的比較

2.4慢性乙肝、肝硬化患者治療前后肝功能生化指標結果顯示治療半年后，患者的ALT，Tbil和Glb均有明顯的下降（P＜0.05），Alb雖然有所上升，但與治療前比較無統計學意義（P＞0.05，表3）. 表2治療組治療前后血清肝纖維化指標表3治療前后肝功能生化指標

2.5慢性乙肝、肝硬化患者治療前后肝細胞代謝功能36例的慢乙肝肝硬化患者中19例治療半年后進行了肝細胞代謝顯像的復查，結果顯示治療后患者PT和MRT較治療前均明顯縮短（P<0.01）. 治療后的UI與PV比值（即相對攝取指數RUI）較治療前提高（P<0.01，表4）. 表4治療前后核素肝細胞代謝功能的比較

2.6對B超檢查結果的影響36例患者中治療前門脈增寬者13例，治療半年后復查減小者有6例（6/13， 46%），無變化者4例，增大者3例；治療前脾靜脈增寬者7例，治療半年后復查減小者有4例（4/7， 57%），無變化者3例；治療前脾大者12例，治療半年后復查減小者有5例(5/12， 42%)，無變化者4例，增大者3例.

3討論

大黃蟄蟲丸方劑雖然并非專為治療肝硬化而設，但其譴方用藥與中醫認為肝纖維化的本質主要是肝血瘀阻［5］，濕熱未盡，治療上應以活血化瘀，兼清瀉濕熱解毒的觀點十分吻合［6］. 20世紀80年代以來，應用該藥治療慢性肝病、肝硬化的報道，大多數的研究僅局限在肝功生化指標和患者癥狀改善等方面的觀察，缺乏多指標綜合和影像學方面定量分析研究報道. 核素肝細胞顯像檢測能夠在肝臟發生形態改變以前判斷肝細胞功能的變化［7］， 由于這些變化常規生化檢查不容易顯示其改變. 因此應用核素肝細胞顯像技術可以動態評價慢性肝病患者治療后肝細胞代謝功能的變化［8］.

本研究結果表明，慢性肝病肝硬化患者肝細胞PV， UI， UsI均明顯低于正常對照組，而PT高于正常對照組，說明慢性肝病患者肝細胞攝取功能顯著下降，解毒儲備功能降低，這與以往國內外學者的研究報道結果一致［7，9］. 同時患者肝細胞DSI低于正常對照組，MRT高于正常對照組，這一方面可能是慢性肝病患者肝細胞攝取量減少，致使排泌量相應減低，另一方面則是由于肝小葉結構改建和彌漫型結締組織增生，假小葉形成，使肝內膽小管結構破壞、管腔阻塞或狹窄，排泄阻力增加，兩者均導致肝細胞排泄功能下降的結果. 本研究表明，大黃蟄蟲丸治療半年后，隨著患者血清肝功生化和肝纖維化標志物等的改善，反映肝細胞代謝功能的核素肝細胞顯像等指標亦明顯有所改善. 由于我們觀察的肝功生化、血清肝纖維化標志物HA，hPCⅢ，ⅣC，LN和B超等均是目前臨床評價慢性肝病治療效果公認的重要指標. 以活血化瘀兼清瀉濕熱為主要功效的大黃蟄蟲丸的護肝及抗肝纖維化作用可能有助于減少肝細胞的壞死和損傷的修復，從而改善了患者的肝細胞代謝功能.

肝穿刺活檢從理論上說雖然是慢性肝病肝硬化診斷和療效判斷金標準，但在臨床實際操作時往往由于患者依從性和可重復性差，執行起來有相當大的難度，況且肝穿刺活檢也存在諸如容易出現取材誤差等問題. 因此，慢性肝病肝硬化治療效果仍然應該以多指標綜合判斷為宜.

［1］ 焦栓林，申德林，張成道，等．大黃蟄蟲丸對肝硬化患者血清透明質酸酶、門靜脈高壓和脾功能亢進的影響［J］．山東中醫藥大學學報，1999，23（2）：115-117.

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［4］ 1991年中華全國中醫學會內科肝病專業委員會天津會議制定. 病毒性肝炎中醫辨證標準（試行）［J］. 中醫雜志，1992，33（5）：39.

［5］ 唐智敏，茹清靜，張振鄂，等. 肝血瘀阻與肝纖維化關系的臨床研究［J］. 中國西醫結合">中西醫結合雜志，1997，17（2）：81-83.

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［7］ Ishikawa A， Nishida H， Baba T， et al. Evaluation of balloonoccluded hepatic venography with carbon dioxide for portography and correlation between retrograde portogram and liver function in patients with liver cirrhosis［J］. Hepatol Res， 2000， 18: 239-251.

［8］ 程木華，凌云彪，潘志恒，等. 應用SPECT肝細胞顯像評價肝炎肝硬化［J］. 現代臨床醫學生物工程學雜志，2001，7(3):166.

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