作者：林擁華1， 章寶燕， 江藝， 呂立志， 張小進， 蔡秋程， 楊芳

【關(guān)鍵詞】 肝疾病; 糖尿病; 肝移植; 手術(shù)期間

自人體原位肝移植術(shù)開展以來，隨著技術(shù)改進和新型免疫抑制劑的不斷問世，肝移植已成為終末期肝病患者的重要治療手段;由于手術(shù)技術(shù)的完善、圍手術(shù)期的嚴密監(jiān)測及并發(fā)癥的處理，受體的存活率也有了顯著提高[12]。但慢性肝病患者糖尿病發(fā)生率較高[3]，糖尿病是否會對終末期肝病患者實施的肝移植手術(shù)成功率產(chǎn)生不良影響，尚無明確統(tǒng)一的定論。筆者醫(yī)院自2006年1月-2007年12月實施肝臟移植手術(shù)88例，術(shù)前合并糖尿病12例。現(xiàn)回顧性分析該12例患者圍手術(shù)期處理的臨床資料，旨在總結(jié)肝病患者合并糖尿病圍手術(shù)期的處理經(jīng)驗。

1 臨床資料

1.1 一般資料 12例中，男性9例，女性3例;年齡(52.42±6.75)歲(42～65歲);術(shù)前均合并糖尿病，病程(5.77±1.90)年(2～8年)。良性肝病8例：慢性乙型肝炎肝硬化6例(其中急性肝功能衰竭2例，慢性重癥肝炎4例)，慢性膽汁性肝硬化1例，全肝膽管結(jié)石1例;肝硬化合并肝細胞癌3例;原發(fā)性肝細胞癌1例。UNOS分級[4]：Ⅰ級4例，Ⅱ級5例，Ⅲ級3例。肝功能Child分級[5]：A級3例，B級4例，C級5例。術(shù)前合并輕度糖尿病腎病(尿蛋白強陽性，血尿素氮、肌酐水平尚正常)、視網(wǎng)膜病變、周圍神經(jīng)病變6例;曾行門奇斷流術(shù)1例，行膽道結(jié)石手術(shù)1例，行肝癌切除、無水酒精注射、射頻消融等治療2例。糖尿病的診斷符合WHO標準。各種良惡性肝病的診斷根據(jù)病史、血清學檢查、影像學結(jié)果并經(jīng)手術(shù)、病理證實。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集入選病例術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后臨床資料，包括年齡、性別、術(shù)前肝功能Child分級、術(shù)前降糖藥物使用情況、術(shù)前血糖水平、術(shù)前C肽水平、術(shù)前腎功能、手術(shù)時間、術(shù)中激素的使用、術(shù)后血糖波動情況、術(shù)后免疫抑制劑使用情況、術(shù)后營養(yǎng)支持情況等。

1.2.2 圍手術(shù)期處理

1.2.2.1 術(shù)前處理 入院時空腹血糖(8.54±3.0)mmol/L(5.3～11.9 mmol/L)，C肽(2.75±1.36)μg/mL(1.21～4.26 μg/mL)。其中10例平素口服降糖藥治療，包括：文迪雅4 mg(每日1～2次);拜糖平50～100 mg(每日3次);中成藥等治療。2例應用胰島素治療(甘舒霖R每日24～36 U)。12例患者入院時腎功能血液學檢查均有不同程度異常，但未見腎功能衰竭，無1例需血液透析治療。入院后均按糖尿病要求進行飲食控制，每日監(jiān)測血糖、尿糖4次。術(shù)前7 d停止口服降糖藥，改為普通胰島素餐前皮下注射或靜脈滴注，控制血糖接近或略高于正常水平，空腹血糖≤8.9 mmol/L，尿糖：+～++。

1.2.2.2 術(shù)中處理 行氣管吸入、靜脈復合麻醉，于麻醉后、手術(shù)開始前、無肝前期(門靜脈阻斷前大約30 min)、無肝期5，30 min、新肝期5，30 min和手術(shù)結(jié)束前記錄尿量并采集靜脈血作生化檢查和動脈血氣分析。術(shù)中于供肝開始植入即刻靜脈注射甲基強的松龍300 mg抗排斥反應;術(shù)前合并乙型肝炎者同時靜脈注射乙肝免疫球蛋白400 U;術(shù)中持續(xù)應用普通胰島素靜脈點滴，胰島素葡萄糖比例為1∶2～1∶4 g，維持血糖水平于6～11 mmol/L;同時補充血容量，合理應用血管活性藥物。

1.2.2.3 術(shù)后處理 術(shù)后放置于重癥監(jiān)護室消毒隔離治療。藥物應用：(1)持續(xù)應用生理鹽水普通胰島素(5 U/h)微量輸入治療，根據(jù)血糖情況隨時調(diào)整，持續(xù)4～7 d，至血糖6～10 mmol/L，尿糖(+);1周后胰島素逐漸減量至轉(zhuǎn)出重癥病房，或恢復口服降糖藥。(2)維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，預防酮癥酸中毒和肝昏迷;營養(yǎng)支持治療，術(shù)后第3天開始經(jīng)空腸造瘺管靜脈泵輸入營養(yǎng)飲食，飲食治療原則是高蛋白、高纖維、低脂肪，平衡熱量;抗感染、預防真菌感染，對于繼發(fā)感染病例，適當減少免疫抑制藥物的用量。(3)術(shù)后聯(lián)合應用激素、小劑量普樂可復(FK506)和/或霉酚酸酯(MMF)抗排斥治療。術(shù)后3 d甲基強的松龍300 mg/d靜脈給藥，術(shù)后第4天起甲基強的松龍每日減量40 mg，至改為強的松20 mg，當天早上1次口服，并根據(jù)血糖情況以及患者排斥情況，減量或停藥;FK506首次用藥于術(shù)后6 h開始給藥，用量為0.1 mg·kg-1·d-1，經(jīng)空腸造瘺管灌入，可以進食后改為口服給藥，并監(jiān)測血藥濃度、血糖水平給予調(diào)整，術(shù)后前3月血藥濃度維持在10 ng/mL以下;MMF于術(shù)后第3天開始使用(每日0.5g，分2次給藥)，監(jiān)測血象和腎功能，白細胞計數(shù)<1.5×106 L-1時停藥。

1.3 結(jié)果 術(shù)前血糖均控制在(8.39±1.55)mmol/L(5.6～11.3 mmol/L)，尿糖：+～++。術(shù)中血糖控制較平穩(wěn)。術(shù)后均發(fā)生血糖一過性升高，最高達25.00 mmol/L，經(jīng)積極治療后均能恢復。12例均順利度過圍手術(shù)期。術(shù)后并發(fā)癥的總發(fā)生率為58.33%(7/12)，其中切口感染8.33%(1/12);泌尿系感染8.33%(1/12);肺部感染25.00%(3/12);早期腎功能衰竭16.66%(2/12);未發(fā)生腹腔內(nèi)感染及膽漏;未發(fā)生非酮癥高滲性昏迷、酮癥酸中毒及充血性心力衰竭;無死亡病例。平均住院天數(shù)(41±7)d(30～52 d)。

2 討 論

雖然肝移植已被公認為治療終末期肝病最有效的方法，但超過96%的肝硬化患者伴隨糖耐量異常并且約30%患者可能伴有臨床癥狀的糖尿病，主要發(fā)病機制被認為是由于胰島素抵抗和肝損傷致細胞膜特異性胰島素受體減少引起糖代謝異常[3，67]。因此，肝移植始終被認為是難度和危險性極大的手術(shù)。目前認為，糖尿病對肝移植手術(shù)成功率及早期存活率無顯著影響[810]。但圍手術(shù)期糖尿病無疑仍是肝移植患者預后不良的危險因素之一，尤其是對受體遠期生存率的影響較對近期生存率的影響明顯[1112]。有研究認為，糖尿病并發(fā)不適合手術(shù)及支架治療的冠心病、左心室心肌功能損害者不應考慮肝移植;并發(fā)嚴重的糖尿病自主神經(jīng)病變(如嚴重胃輕癱)應慎重考慮肝移植;并發(fā)腎功能衰竭者適合肝腎聯(lián)合移植[13]。筆者成功實施了12例終末期肝病伴隨糖尿病肝移植，說明通過選擇合適病例及恰當?shù)奶幚恚喜⑻悄虿〉慕K末期肝病患者也是肝移植的適應癥，并不影響手術(shù)的成功率及早期存活率。

首先，盡可能選擇肝功能Child分級A、B級，并選擇藥物尚可控制血糖水平、糖尿病腎臟病變輕、無合并冠心病的病例。對于肝功能C級、HBV感染的病例，為挽救患者生命，在胰島尚有功能的情況下，筆者仍選擇肝移植手術(shù)，短期結(jié)果仍然是可靠的。對于術(shù)前糖尿病的處理，除了遵循外科手術(shù)前糖尿病處理的一般原則外，還應該注意以下問題：(1)慢性肝病肝硬化常伴隨高胰島素血癥，術(shù)前使用胰島素糾正血糖不宜過快過急;(2)由于肝臟的儲備代償功能，另外腎臟也可以代替產(chǎn)生相當一部分游離葡萄糖[14]，補充血糖水平，低血糖癥狀少見發(fā)生，所以當臨床發(fā)生嚴重的不可糾正的低血糖癥狀時，應警惕肝臟功能廣泛受損，甚或發(fā)生早期肝衰，此時在等待供肝的過程中，術(shù)前治療更應側(cè)重于肝功能維護。福建醫(yī)科大學學報 2010年2月 第44卷第1期林擁華等：肝病伴隨糖尿病患者肝臟移植圍手術(shù)期處理

其次，手術(shù)打擊對肝臟的影響是明顯的，特別是無肝期和新肝早期對機體血液循環(huán)的重大影響，因此預防嚴重的高血糖反應及可能誘發(fā)的酮癥或酮癥酸中毒、心肌梗死、心力衰竭顯得尤為重要。筆者體會：(1)加強無肝期及供肝植入完成后2 h內(nèi)的血糖監(jiān)測，防止嚴重的高血糖反應;(2)新肝植入后，糾正了病肝代謝紊亂，肝糖原儲備增加，臨床上高胰島素血癥、高胰高血糖素血癥、胰島素受體異常等病變可能得到部分緩解，術(shù)后血糖可能迅速改善，此時應警惕低血糖反應的發(fā)生。

術(shù)后處理的重點在于控制血糖的劇烈波動，防止心、腎、腦、肺等重要臟器并發(fā)癥的發(fā)生：(1)強調(diào)迅速在術(shù)后2周內(nèi)將血糖控制在正常范圍。(2)肝移植后糖尿病的轉(zhuǎn)歸表現(xiàn)為多樣化，對于糖尿病痊愈或好轉(zhuǎn)者，可能主要與肝臟受損害致肝功能減退有關(guān)，此類患者血糖相對容易控制;對于肝移植后糖尿病并不改善或加重者，可能與HBV、HCV病毒直接對胰島細胞損害和肝臟損害均有關(guān)[15]。本組病例中，大部分是與HBV病毒感染相關(guān)的終末期肝病，故術(shù)后抗HBV病毒治療很重要。(3)FK506、激素及MMF是肝移植術(shù)后最常用的三類免疫抑制劑，前兩者對血糖的影響已經(jīng)明確：FK506的谷值濃度(12.6±3.8)ng/mL與移植后糖尿病有關(guān)[16]，Oufroukhi等認為激素的累積劑量是移植后新發(fā)糖尿病的獨立危險因素[17]。術(shù)后糖尿病治療的目標是控制血糖波動范圍2 mmol/L左右。本組中，為避免術(shù)后排斥反應的發(fā)生，筆者仍常規(guī)于無肝期結(jié)束前靜脈推注甲強龍，術(shù)后迅速減量，對于血糖過高的病例暫時停用;在整個圍手術(shù)期，始終將FK506血藥濃度控制在<10 ng/mL，高于此值時即將劑量減半;在血糖明顯升高時，停用激素、使用三分之一劑量FK506及MMF 1 g/d，皮下注射普通胰島素;血糖過低時，調(diào)整普通胰島素用法用量。為預防排斥反應，可適當增加FK506用量，激素的使用按原來方案，但免疫抑制劑的使用主要根據(jù)臨床表現(xiàn)、必要時結(jié)合肝臟病理活檢給予調(diào)整。本組病例圍手術(shù)期未見急性排斥反應發(fā)生，說明本研究中免疫抑制劑使用方案是可行的。

筆者認為，術(shù)前定期的血糖監(jiān)測和良好的血糖控制，術(shù)中合理的麻醉方式、監(jiān)測及用藥和熟練的手術(shù)操作，術(shù)后合理的血糖控制、免疫抑制藥物的使用和全身綜合治療，可使并存糖尿病的終末期肝病患者安全度過肝移植圍手術(shù)期。