【摘要】 目的 探討6%羥乙基淀粉130/0.4(6%HES 130/0.4)體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass，CPB) 預(yù)充對(duì)心臟手術(shù)患兒肝腎功能及凝血功能的影響。方法 40例CPB行心臟直視手術(shù)的患兒，性別不限，年齡≤6歲，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組（6%HES 130/0.4預(yù)充，n=20）和對(duì)照組（血漿預(yù)充，n=20）。分別于術(shù)前一日（T0）及手術(shù)結(jié)束時(shí)即刻（T1）取患兒靜脈血2 ml分別裝入兩個(gè)試管送生化室檢測(cè)患兒的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT)、總膽紅素（TBIL)、尿素（UREA)、肌酸酐（CREA）、凝血酶原時(shí)間（PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT)、纖維蛋白原（Fbg）。結(jié)果 與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組ALT、TBIL、 CREA明顯下降（P＜0.05），PT、APTT明顯延長且Fbg明顯降低（P＜0.05）。結(jié)論 CPB預(yù)充6%HES 130/0.4 對(duì)心臟手術(shù)患兒的肝腎功能無損傷，而有保護(hù)作用，對(duì)凝血功能有影響，但未見臨床明顯出血。

【關(guān)鍵詞】 羥已基淀粉；肝腎功能；凝血功能；體外循環(huán)；嬰幼兒

Abstract: OBJECTIVE To evaluate the effect of hydroxyethyl starch 130/0.4(HES) used as priming solution for cardiopulmonary bypass CPB) on hepatic-renal function and coagulation in infants undergoing cardiac surgery. METHODS Forty infants of either sex，aged≤6yr undergoing cardiac surgery with CPB were randomly pided into 2 groups(n=20 each): HES group and plasma group. Blood samples were taken from the vein at one day before surgery (T0) and at the end of operation（T1）for ALT，TBIL，UREA，Creatinine(CREA)，PT，APTT， TT， Fbg monitoring. RESULTS The serum ALT，TBIL， CREA levels were significant lower in HES group than in plasma group（P＜0.05）. The PT， APTT were significant longer and the Fbg were significant lower in HES group than in plasma group（P＜0.05）. CONCLUSION Using HES 130/0.4 as priming fluid for CPB had not side effect on hepatic-renal function and had beneficial effects. HES 130/0.4 had some side effects on coagulation， but did not induce bleeding obviously in clinical.

Key words： Hetastarch;Hepatic-renal function;Coagulation;Cardiopulmonary bypass;Infant

體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）后出血及肝腎功能障礙是心臟手術(shù)術(shù)后常見的并發(fā)癥，尤其在嬰幼兒，CPB氧合器和管道的預(yù)充量是嬰幼兒自身血容量一倍以上，因此CPB對(duì)嬰幼兒的凝血功能及肝腎功能影響較成人大得多。較小的預(yù)充量，合理的晶膠比以及選擇合適的膠體溶液對(duì)嬰幼兒心臟手術(shù)的成功與否至關(guān)重要。6%羥已基淀粉130/0.4（6%HES 130/0.4）因取代級(jí)低，故代謝降解率升高，不易在血漿和組織中蓄積［1］，是目前明確可以應(yīng)用于嬰幼兒的人工膠體溶液。本研究擬將6%HES 130/0.4替代新鮮冰凍血漿用于心臟手術(shù)患兒CPB預(yù)充，探討6%HES 130/0.4對(duì)肝腎功能及凝血功能的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 心臟直視手術(shù)患兒40例，性別不限，年齡≤6歲，術(shù)前肝腎功能未見異常、無凝血功能異常及淀粉過敏史，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各20例。兩組預(yù)充液配方為膠體+晶體+濃縮紅細(xì)胞（晶膠比=0.4～0.6∶1；加濃縮紅細(xì)胞使CPB時(shí)血紅蛋白達(dá)到70～80 g/L）。實(shí)驗(yàn)組膠體為6%HES 130/0.4(北京費(fèi)森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司，北京，批號(hào)：WE730709)，對(duì)照組為血漿。

1.2 麻醉和CPB方法 全部患兒均采用靜吸復(fù)合麻醉，麻醉誘導(dǎo)為咪唑安定0.1 mg/kg、哌庫溴銨0.1 mg/kg、芬太尼0.01 mg/kg靜脈推注。麻醉維持：異氟烷0.2％～0.5%吸入、丙泊酚2～3 mg/（kg·h）靜脈微泵輸入、芬太尼根據(jù)情況分次靜脈加入，術(shù)中總量維持0.03～0.04 mg/kg、哌庫溴銨分次注射維持肌松。橈動(dòng)脈穿刺置管監(jiān)測(cè)平均動(dòng)脈壓（MAP），頸內(nèi)靜脈穿刺置管監(jiān)測(cè)中心靜脈壓。靜脈注射肝素（2.5 mg/kg），經(jīng)升主動(dòng)脈和上、下腔靜脈插管建立CPB。應(yīng)用Stockert C型心肺機(jī)（stockert公司，德國），膜式氧合器（西京，國產(chǎn))。采用淺低溫、中度血液稀釋、中高流量進(jìn)行非搏動(dòng)灌注。使用4∶1氧合血停搏液灌注保護(hù)心臟。CPB中根據(jù)回流室液面和患者檢測(cè)指標(biāo)行常規(guī)超濾。停機(jī)后根據(jù)情況行改良超濾。

1.3 觀察指標(biāo)和測(cè)定方法 分別于術(shù)前一日（T0）及手術(shù)結(jié)束時(shí)即刻（T1）取患兒靜脈血2 ml分別裝入兩個(gè)試管送生化室檢測(cè)患兒的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT)、總膽紅素（TBIL)、尿素（UREA)、肌酸酐（CREA）、凝血酶原時(shí)間（PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT)、纖維蛋白原（Fbg）。記錄CPB時(shí)間、CPB期間尿量，預(yù)充膠體量、晶體量和濃縮紅細(xì)胞量，記錄術(shù)后24 h內(nèi)胸腔引流量、尿量、輸血量和ICU帶管時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，比較兩組前后數(shù)據(jù)之間的差異及兩組一般資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。而對(duì)于非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

兩組患者的年齡、體重、轉(zhuǎn)機(jī)時(shí)間、轉(zhuǎn)中尿量、預(yù)充膠體量、晶體量以及濃縮紅細(xì)胞量相近無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＞0.05），見表1。兩組術(shù)前肝腎功能指標(biāo)及凝血功能指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＞0.05），見表2。

與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組T1時(shí)ALT、TBIL和CREA明顯下降（P＜0.05），而UREA與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。實(shí)驗(yàn)組組內(nèi)T1時(shí)點(diǎn)的ALT、TBIL、CREA比T0時(shí)點(diǎn)明顯下降（P＜0.05），而且UREA指標(biāo)也呈下降趨勢(shì)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＞0.05）。對(duì)照組組內(nèi)T1時(shí)點(diǎn)的ALT、TBIL、CREA、UREA與T0時(shí)點(diǎn)比較呈上升趨勢(shì)，其中TBIL的升高有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。凝血功能指標(biāo)PT、APTT 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組比較明顯延長且Fbg明顯降低（P ＜0.05），而TT與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。且兩組凝血功能指標(biāo)PT、APTT和TT在T1時(shí)點(diǎn)比T0時(shí)點(diǎn)明顯延長且Fbg明顯降低（P ＜0.05）。見表2。兩組患者術(shù)后24 h胸腔引流量、輸血量、尿量及氣管插管的拔管時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），見表3。

3 討 論

HES對(duì)腎功能的影響臨床尚有爭(zhēng)議，有人發(fā)現(xiàn)使用HES可導(dǎo)致腎功能不全，如Dieterich［2］認(rèn)為HES分子具有胞飲作用，可能導(dǎo)致滲透樣損傷（即遠(yuǎn)端小管腫脹），然而這種情況只有在少尿時(shí)發(fā)生。Kumle等［3］將不同膠體溶液（HES 200/0.5、明膠）應(yīng)用于65歲以上且腎功能無異常的患者行容量替代治療，其腎功能未受影響。而6% HES 130/0.4因其分子量小，取代級(jí)低，和以往HES制品比較在藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)都有明顯改進(jìn)，本研究發(fā)現(xiàn)6% HES 130/0.4應(yīng)用于嬰幼兒CPB預(yù)充與血漿組比較無腎功能的損傷，且CREA明顯下降，其原因可能是6% HES 130/0.4能夠改善微循環(huán)，提高組織灌注，增加臟器的氧供。Johannes 等［4］的實(shí)驗(yàn)表明，由內(nèi)毒素導(dǎo)致的腎功能低下是因?yàn)槟I皮質(zhì)與腎髓質(zhì)的血流分布發(fā)生改變，而氧的分布未隨之發(fā)生改變，因此導(dǎo)致腎組織缺氧影響腎功能。而液體表1 兩組患者一般情況比較 表2 兩組患者手術(shù)前后肝腎功能和凝血功能比較：與對(duì)照組比較*P<0.05；與T0比較#P<0.05表3 兩組患者術(shù)后24 h監(jiān)測(cè)指標(biāo)比較

復(fù)蘇治療可以使氧也隨之再分布，如6%HES 200/0.5和6%HES 130/0.4都使腎臟皮質(zhì)微循環(huán)的氧分壓（cuPO2）和腎髓質(zhì)微循環(huán)的氧分壓（muPO2）增加，可以解釋為增加了腎臟皮質(zhì)和腎髓質(zhì)的血流，而乳酸林格液則使cuPO2降低，而muPO2不變，可解釋為因皮質(zhì)的腎小管對(duì)鈉的重吸收增加導(dǎo)致氧的消耗增加。6%HES 200/0.5和乳酸林格液與6%HES 130/0.4比較增加了腎氧耗，因此降低腎靜脈的氧分壓。6%HES 130/0.4對(duì)恢復(fù)腎功能與6%HES 200/0.5和乳酸林格液比較增加腎工作單位的數(shù)量最少［5］，因此氧消耗最低。本研究顯示對(duì)照組CPB后CREA、UREA與術(shù)前比較有上升趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明血漿預(yù)充液對(duì)腎功能可能有一定的不利影響，但這種影響也可能是CPB本身造成的。

本研究顯示6%HES 130/0.4應(yīng)用于嬰幼兒CPB預(yù)充能夠明顯降低血中ALT濃度及TBIL水平，說明其對(duì)肝功能無損傷，且有一定保護(hù)作用。這可能也是由于6%HES 130/0.4具有改善微循環(huán)，提高組織灌注，增加臟器氧供及抗炎的作用。本研究顯示對(duì)照組CPB后ALT濃度及TBIL水平呈上升趨勢(shì)，說明CPB對(duì)肝功能有一定的損傷，可能因?yàn)镃PB過程中炎性介質(zhì)釋放、缺血再灌注損傷、微栓等引起肝細(xì)胞損害。本研究的結(jié)果尚需大樣本研究的支持。

本研究顯示6%HES 130/0.4與血漿作對(duì)照應(yīng)用于嬰幼兒CPB預(yù)充手術(shù)結(jié)束時(shí)常規(guī)凝血相檢查結(jié)果APTT、PT明顯延長，F(xiàn)bg明顯降低，而且兩組的凝血指標(biāo)都較術(shù)前明顯延長。常規(guī)凝血相（APTT、PT、TT、Fbg）反應(yīng)凝血因子及纖維蛋白原的狀況，APTT是反映內(nèi)源性凝血因子的重要指標(biāo)，可反映凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ的水平。PT主要受凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ的影響。Fbg的降低一方面是血液稀釋引起，另一方面可能是由于羥乙基淀粉分子對(duì)纖維連結(jié)的束縛引起纖維蛋白的交叉連鎖減弱而導(dǎo)致Fbg的含量降低［6］。研究結(jié)果表明CPB對(duì)凝血因子有明顯消耗。6%HES 130/0.4對(duì)凝血功能的影響大于血漿，可能是由于膠體本身的性質(zhì)或新鮮凍干血漿補(bǔ)充了CPB對(duì)凝血因子的消耗，而造成兩組間的差異。但術(shù)后24 h兩組胸腔引流量、輸血量差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明應(yīng)用6%HES 130/0.4并未導(dǎo)致明顯的臨床影響。

HES制品影響機(jī)體的凝血功能機(jī)制有：① HES制品影響機(jī)體的凝血功能作用源于較大的分子量和高的取代級(jí)， Langeron等［7］研究證實(shí)高取代級(jí)及分子量導(dǎo)致部分促凝血酶原激酶時(shí)間延長，降低術(shù)后凝血因子Ⅷ的增加。術(shù)后血漿中Ⅷ因子，Von Willebrrand因子（VWF），以及輔助因子增加是機(jī)體對(duì)外科手術(shù)的應(yīng)激反應(yīng)，而大分子及高取代級(jí)的HES分子可以減弱這種反應(yīng)，其機(jī)制仍不清楚。Gallandat等［8］比較6%HES 200/0.5和6%HES 130/0.4用于心臟手術(shù)的容量替代時(shí)發(fā)現(xiàn)，6%HES 200/0.5能夠削弱術(shù)后患者血漿中VWF生理性增高，而6%HES 130/0.4卻能減少這種影響，根源在于它減少了大分子的HES并能夠迅速在體內(nèi)清除。VWF在初期止血中不僅起重要作用，也為FⅧ:C(FⅧ的較小蛋白部分)起蛋白載體作用。FⅧ缺乏使患者同時(shí)發(fā)生初期止血缺陷和血友病A。然而，VWF 水平的恢復(fù)可使FⅧ的水平恢復(fù)正常［9］。Gallandat等［8］發(fā)現(xiàn)在心臟手術(shù)的圍術(shù)期實(shí)驗(yàn)組的出血量和輸血量都少于6%HES 200/0.5組；② Nielsen［10］在兔子的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)HES制品都會(huì)不同程度降低止血功能和纖維蛋白原（FⅠ）與凝血酶（FⅡa）及凝血因子ⅩⅢ（FⅩⅢ）之間的相互作用。在6%HES 200/0.5和6%HES 130/0.4進(jìn)行血液稀釋1 h后都可加速血凝塊形成，然而所有這些膠體都明顯降低凝血因子FⅩⅢa介導(dǎo)的纖維蛋白的纖維化，與之相反FⅠ的濃度及FⅡa的活性保持不變，而對(duì)于血凝塊牢固性影響取決于FⅩⅢ［11］，對(duì)于此現(xiàn)象精確的分子機(jī)制仍然有待說明，臨床上相關(guān)的減少FⅩⅢa介導(dǎo)纖維蛋白聚合物纖維化已經(jīng)被明顯的，但不能解釋的手術(shù)期間的出血所證實(shí)［12］。而且直接添加纖維蛋白到膠體稀釋的血液中就可改善凝血?jiǎng)恿W(xué)。為了解決膠體介導(dǎo)的凝血功能減退，可添加含有FⅩⅢ和FⅠ的冰凍血漿。

兩組患兒在監(jiān)護(hù)室都常規(guī)輸注血漿，而新鮮血漿含有多種凝血因子，即補(bǔ)充CPB對(duì)凝血因子的消耗，又改善了6%HES 130/0.4對(duì)凝血的影響，也有可能是兩組患兒術(shù)后24 h胸腔引流量無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別的原因。

綜上所述，6%HES 130/0.4 CPB預(yù)充對(duì)心臟手術(shù)患兒的肝腎功能無損傷，且有一定保護(hù)作用。對(duì)凝血功能的影響表現(xiàn)在常規(guī)凝血相檢測(cè)上與血漿相比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但臨床上從24 h胸腔引流量及輸血量上比較兩組無明顯差異，提示合理應(yīng)用6%HES 130/0.4可以避免對(duì)凝血功能的影響。