全身麻醉藥物對手術患者近期和遠期的認知功能到底有什么樣的影響？盡管全麻機制至今未得以闡明，但隨著對研究的深入，全麻藥物對手術患者認知功能的影響日益受到重視，并成為全麻機制探索中的重要一環。近年來全麻藥物對人和動物學習記憶功能影響的研究成為學界關注的焦點之一。

1、學習記憶與中樞神經系統的可塑性

學習記憶作為一個有機整體，是人類認知活動的前提和主要內容。目前更多地將記憶分為2種類型：外顯記憶（explicit memory）和內隱記憶（implicit memory）。外顯記憶的短期儲存定位在內側顳葉，而外顯記憶的長期儲存定位在聯合皮層。這兩種記憶類型的神經傳導通路不同：外顯記憶以邊緣系統為主，內隱記憶以基底神經節為主。在全麻下兩者可出現分離。臨床麻醉中，一定的麻醉深度下消除了患者對術中時間事件的清楚記憶，但可能并沒有完全消除其內隱記憶。手術中不良事件的內隱記憶，可導致患者諸如睡眠障礙、焦慮、噩夢等心理和行為的傷害。從心理學的角度分析，這些不良內隱記憶是否會對患者的認知功能產生負面影響，目前還沒有這方面的研究報道。Cork等[1]的研究發現，亞麻醉劑量的丙泊酚不能消除內隱記憶。戈曉東[2]認為麻醉劑量的丙泊酚降低腦電雙頻指數（BIS）到約60左右，只能抑制外科手術患者外顯記憶，但內隱記憶依然存在。Vesebs[3]認為外顯性記憶受意識控制，而內隱性記憶不受意識控制。但Chantal等[4]認為丙泊酚和異氟醚在足夠的麻醉深度下對記憶的抑制同樣相當良好，沒有證據表明使用丙泊酚或異氟醚在全麻嚴密控制下患者有記憶功能。麻醉中記憶功能的探索，將使我們深化對人類記憶功能的全面認識。

為主動適應和反映外界環境各種變化，生物體內的神經系統能發生結構和功能的改變，并維持一定時間，這種變化稱為可塑性（plasticity）。現在已知，成年動物的神經系統盡管通常不具備增長和分裂能力，即不能再產生新的神經元，但神經元卻持續擁有修飾其顯微狀態（如產生新的樹突棘）和形成新的突觸連接的能力。這種能力是中樞神經系統可塑性的基礎。突觸可塑性最直接的證據是Bliss等發現的突觸傳遞長時程增強（long-term potentiation，LTP）現象。后來Ito在小腦平行纖維-浦肯野細胞突觸上，明確證實突觸傳遞也存在

長時程抑制（long-term depression，LTD）。LTD在海馬、小腦皮質、新皮質廣泛存在，是中樞神經系統突觸可塑性的另

一種重要模式。

突觸可塑性與學習記憶存在著密切的關系，LTP被認為可直接反映突觸水平信息貯存過程，學習記憶同海馬神經元突觸可塑性密切相關，LTP被用來作為評價海馬神經元突觸可塑性的重要指標。

Evans等[5]發現咪唑安定能抑制大鼠離體海馬腦片的LTP；而γ-氨基丁酸A型（GABAA）受體的拮抗劑荷包牡丹堿，可以劑量依賴性地拮抗咪唑安定對LTP的抑制作用；咪唑安定的這種抑制作用是通過對GABAA受體功能的調節而起作用的。業已發現，多種全麻藥的臨床麻醉相關劑量能劑量依賴性地抑制海馬腦片LTP的形成：氯胺酮的抑制作用是通過對海馬神經元N-甲基-D-門冬氨酸（NMDA）受體功能以及海馬神經元興奮性突觸傳遞的抑制；而丙泊酚、咪唑安定、異氟醚、依托咪酯對LTP的抑制，則是與海馬神經元興奮性遞質乙酰膽堿的降低、抑制性神經遞質GABA的增強有關。

以前的研究已經發現異氟醚能夠降低谷氨酸遞質的突觸傳遞。Wanda等[6]通過對幼年和成年小鼠海馬切片的分析，研究異氟醚對小鼠LTP和LTD的影響。發現在使用異氟醚全麻后，幼年和成年小鼠的海馬CA1區神經元的興奮性突觸后電位分別下降到原有的37.3%和58.3%，興奮性突觸后電流均下降到原有的36.7%。空白對照組使用頻率100Hz、持續1秒的短暫強直刺激觸發了LTP；而使用異氟醚全麻的小鼠，此強直刺激以及頻率1Hz、共900次的低頻脈沖刺激均未能觸發LTD。該研究發現GABAA受體拮抗劑木防已苦毒素，能夠阻止異氟醚對LTP的抑制作用，提示LTP中可能包括了GABA受體傳導。GABA介導的抑制性突觸傳遞阻止了突觸后膜在強直刺激時的去極化，這一過程受到損害，可能就是幼兒和成人全麻后蘇醒不佳或短暫認知功能損害的原因之一。

2、全麻與中樞神經系統內物質變化

Futterer等[7]的實驗研究了地氟醚吸入全麻后大鼠腦中蛋白質表達的變化。3個實驗組大鼠均在空氣中持續吸入5.7%地氟醚3h實施全麻，第一組在3h后即刻開顱取腦，第二、第三組分別在24h、72h開顱取腦；2個對照組不實施麻醉，分別在3h、72h取腦。采用蛋白質組學的二維凝膠電泳和質譜技術廣泛分析神經元細胞胞質中蛋白質，同清醒對照組相比，表達增加蛋白質/表達減少蛋白質的比例，在實驗組大鼠有顯著的變化：在3h取腦組為5/2，24h取腦組為13/1，72h取腦組為6/4。將對照組的蛋白質表達計為100%，以誘導因素來對蛋白質表達的所有變化做定量分析，得到這些表達的變化范圍從-16.7(此時表達減少到60%)到1.79(此時表達增加了79%)。地氟醚吸入全麻在大鼠腦部神經元所產生的細胞質蛋白質表達變化可以持續72h之久，這提示吸入性全麻藥物可能對人中樞神經元蛋白質的表達有長時間影響。

3、全麻與兒童學習記憶能力的研究

嬰幼兒階段是神經系統發育的敏感期和高峰時期，在某些動物實驗中發現，部分全身麻醉藥物可以促使部分中樞神經元凋亡，對動物成年后的學習記憶功能產生損害。

Jevtovic-Todorovic等[8]對出生7d的幼年大鼠進行了相當于能達到臨床外科手術深度的持續6h全麻，使用常規兒科手術全麻藥物：咪唑安定、笑氣和異氟醚聯合。結果發現這觸發了若干主要腦區的神經元凋亡和神經元退行性變，海馬突觸功能的缺失和持久的學習記憶功能損害。

嚙齒動物大腦的神經元凋亡和退行性變可以由以下藥物引起：（1）NMDA受體阻斷劑，（2）GABAA受體激動劑（3）乙醇。乙醇既是NMDA受體阻斷劑，又是GABAA受體興奮劑。研究發現乙醇引起的中樞神經元退行性變，比單獨的NMDA受體阻斷劑或GABAA受體興奮劑引起的更為嚴重。進一步研究確證，GABAA受體激動劑聯合臨床安全濃度以內的NMDA受體阻斷劑笑氣進行全麻，會導致比單獨使用兩者更嚴重且廣泛的中樞神經元退行性變。大鼠大腦不僅有神經元的凋亡和退行性變，而且有持續到其成年期的學習記憶功能障礙。經歷過咪唑安定、笑氣和異氟醚聯合全麻的大鼠，在幼年期對空間認知記憶上有明顯的地點識別減退，在成年期除有幼年期的這種缺陷外，還有工作記憶缺陷。突觸發育期也即是腦發育最旺盛時期，神經元對NMDA拮抗劑和GABA擬似激動劑所引起的凋亡最敏感。

各種全麻藥物方案應用于兒科手術已經有幾十年，但一直沒有清晰的證據來闡明全麻藥物與神經行為紊亂的關系。由于在兒童發育過程中的很多易變因素，要估計這兩者之間的關系是非常困難的。接受全麻的嬰幼兒通常有早產史或圍產期受到有害事件影響，例如在重癥監護室長時間使用鎮靜劑或抗痙攣藥物、宮內窒息等，怎樣來分辨是這些因素還是全麻藥物對其以后的認知功能產生了影響？此外，除非兒童表現出了可以觀察到的神經行為異常，否則很難引起家長或醫生的注意來考慮兒童過去的圍產期全麻史是否與此有聯系。動物研究對于闡明潛在的麻醉藥物對嬰幼兒及兒童的影響具有十分重要的作用，任重而道遠。

4、圍術期老年人知功能障礙

由于腦是麻醉藥物和麻醉輔助藥物主要的靶器官，年齡相關的腦的變化在麻醉學研究中越來越受到重視。首先要分辨2個概念。腦老化（aging of the brain）是指腦生長、發育、成熟到衰亡過程中的后一階段，是一種正常的生物老化現象。神經退行性疾病（neurodegenerative diseases）主要包括老年癡呆即阿爾茨海默氏病、帕金森氏病等，其共同特征是發生神經元的退行性病變和凋亡，并最終導致個體死亡。這種生理上的腦老化與在腦結構、功能上出現大范圍病理改變的神經退行性疾病分屬兩個不同的概念。

以前的研究資料已經表明，腦部的年齡相關性神經元喪失在老年人中至少達到15%～50%。老化腦的中樞神經系統突觸密度減低，但是關于老化腦中除了突觸數量的減少，是否突觸的功能和類型也發生了變化，至今還沒未有明確的結論。隨著年齡的增長，樹突的數量及其末梢的長度都有相應的變化。樹突側棘數目減少意味著突觸功能的降低，提示樹突側棘與老化腦的功能衰退有著密切的關系。在一些智力低下患者的腦中，大腦皮層和海馬區可觀察到廣泛的樹突側棘缺失，其缺失程度又同患者精神神經癥狀的嚴重程度成正比，進一步證實了樹突側棘在腦老化和老年癡呆中的重要意義。

早在50多年前，Bedford[9]就提出老年人在接受了麻醉與外科手術后是否引起或者加速了老年癡呆的進程。迄今為止這個問題仍然沒有確切的答案，至今對于麻醉藥物對老化腦產生了什么樣的影響仍知之甚少。以上所述的老化腦在結構和生理方面的變化提示：老化腦中樞神經系統功能的儲備大大減少，現在推測這是導致老齡患者在接受全麻后更容易發生術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）重要原因[10]。目前研究所觀察到的大部分老齡外科手術患者所發生的POCD是一個可逆過程，只有1%的認知功能障礙是持續性認知功能障礙，可持續到術后1年～2年[14]。

以下這些因素被認為可以預示POCD的發生：年齡偏大、未接受過良好的教育、反復接受手術、接受多種藥物治療或藥物間有交互的作用、酒精和鎮靜-催眠藥物突然撤減、內分泌系統疾病、視覺和聽覺功能削弱、睡眠不足、焦慮、情緒低落和患有老年癡呆[15-17]。Moller等[18]研究了1218位年齡在60歲以上、接受過較大型手術的老年患者，發現年齡增加、麻醉持續時間增加、未接受過良好教育、第二次接受手術、術后感染和呼吸道并發癥等因素，是發生術后早期認知功能障礙（early POCD）的危險因素。而術后晚期認知功能障礙（late POCD）的危險因素只有年齡增加這一項。

Culley等[19]分別對6m成年大鼠和18m老年大鼠進行12臂放射迷宮訓練，結果發現異氟醚聯合笑氣全麻能夠增強成年大鼠已建立的空間學習記憶能力，而對老年大鼠是起著至<