作者：文愛東，黃熙，蔣永培，梅其柄，趙磊，張莉

【關鍵詞】 藥代動力學 關鍵詞: 心力衰竭，充血性;血瘀證;地高辛;藥代動力學 摘 要:目的 研究充血性心力衰竭（congestive heart fail-ure，CHF）血瘀證對地高辛藥代動力學的影響. 方法 將充血性心力衰竭血瘀證患者按血瘀程度及心功能狀況分為兩組，第1組34例，血瘀較輕，心功能為Ⅰ～Ⅱ級，第2組38例，血瘀較重，心功能為Ⅲ～Ⅳ級，兩組患者均口服地高辛片0.125～0.385mg d-1 ，用熒光偏振酶標免疫法檢測地高辛的穩態血藥濃度，同時以苦味酸法測定血清肌酐，用Bayesian一點法擬合地高辛的個體藥動學參數，統計學比較兩組患者地高辛藥動學參數間差異. 結果 隨著血瘀及心功能損傷的加重，地高辛的分布容積顯著減少，清除率顯著下降，AUC顯著提高，血清中肌酐顯著增高. 結論 地高辛在不同程度充血性心力衰竭血瘀證患者體內的藥代動力學存在差異，腎功能衰減是造成差異的主要原因之一. Keywords:heart failure，congestive;blood stasis;digoxin;pharmacokinetics Abstract:AIM To study the influential factors in patients with congestive heart failure blood stasis on clinical pharma-cokinetics of digoxin.METHODS Patients with congestive heart failure blood stasis were pided into two groups ac-cording to blood stasis degree and heart function.The first group（heart functionⅠ～Ⅱ）included34cases with light blood stasis，while the second group（heart functionⅢ～Ⅳ）included38cases with serious blood stasis.Patients of both groups were administered digoxin tables0.125～0.385mg d-1 orally.Fluorescence Polarization Immunoassay（FPIA）was used to measure serum steady state digoxin concentra-tions，the method of one point of Bayesian to calculate digox-in clinical pharmacokinetics parameters，and the pharma-cokinetics parameters of two groups were compared statisti┐cally.RESULTS With the ggravation of blood stasis and heart function damage，the Vd and CL of digoxin decreased markedly，but AUC of digoxin increased significantly.CONCLUSION The pharmacokinetics parameters are differ-ent in patients with different degrees of blood stasis in con-gestive heart failure，and the kidney function decrease is one of the major causes of this difference. “辯證施治”是中醫臨床診斷與治療的核心，闡明藥物與不同“證”患者機體的相互作用規律是揭示傳統中醫藥理論的關鍵問題之一.1986年田中茂發現，三黃瀉心湯中多種化學成分的血藥濃度在便秘實證患者和正常人體內有所不同，但其未進一步研究“證”與藥代動力學間的關系.1991年，我們在研究中藥藥動學、證本質及中藥有效單體的工作基礎上，提出了“證治藥動學”（Syndrome and treatment pharma-cokinetics），指同一藥物在不同“證”機體內的藥動學參數，經統計處理有顯著差別，這種差別明顯影響藥物療效和毒副作用，分析對象既可是中藥，又可以是西藥.證治藥動學試圖將中藥的藥動學與中醫證的變化相結合研究，對闡明中醫臨床用藥的辯證施治和提高方劑的臨床療效均具有重要的意義.近年來我們已實驗證實，正常動物和脾虛血瘀證模型動物對川芎等中藥中的藥效組分的藥動及藥效有顯著性差異［1-9］ .我們以地高辛為工具藥，旨在進一步研究地高辛在臨床不同程度的充血性心力衰竭血瘀證患者體內藥動學的差異，以臨床病例驗證“證治藥動學”，并初步分析其規律及產生機制. 1 材料和方法 1.1 材料 充血性心力衰竭（congestive heart fail-ure，CHF）血瘀證住院患者72（男39，女33）例，以口唇及指甲紫紺、血流動力學異常、靜脈曲張、淤血性肝腫大、肺淤血、雙下肢浮腫等指標判定患者為血瘀證［10，11］ ，并以上述血瘀證的程度（結合心功能的受損程度）將患者分為兩組.第1組34（男19，女15）例，血瘀程度較輕，心功能受損程度多為Ⅰ級（含8例Ⅱ級），平均年齡（53.1±9.6）歲，平均體質量（58±11）kg;第2組38（男21，女17）例，血瘀程度較重，心功能的受損程度多為Ⅳ級（含6例Ⅲ級），平均年齡（62.4±11.7）歲，平均體質量（57±12）kg.熒光偏振酶標免疫分析儀（TDX）、地高辛藥代動力學程序包、地高辛單克隆抗體試劑盒、地高辛質控試劑盒及高速離心機均為美國雅培公司產品（Abbott USA）.地高辛標準曲線回歸方程為C=6.6889-5.538×10-2 Net（r=0.995，n=6），方法學平均回收率為（98.7±3.4）%，日內和日間RSD分別為3.7%和4.2%. 1.2 方法 所有患者均按0.125～0.385mg d-1 的劑量口服地高辛片，連續服用時間至少15d以上（確保地高辛達到穩態濃度），并確認患者在監測前1wk未合并使用過影響地高辛藥代動力學的其他藥物，在第16日給藥后的6h采靜脈血4mL，離心（2500r min-1 ，5min）分離血清，將血清分為2份，一份用TDX分析儀測定地高辛的血清濃度，另一份以苦味酸法測定血清中肌酐的含量.統計學處理:將兩組患者地高辛血藥濃度的測定值，在微機上以地高辛代動力學程度包用Bayesian一點法擬合患者個體的藥代動力學參數［12］ ，統計學比較兩組患者之間藥代動力學參數、腎功能、地高辛血藥濃度等指標的差異，將心功能的受損程度與主要藥代動力學參數及腎功能等指標做相關性分析. 2 結果 2.1 血清中肌酐和地高辛測定結果 兩組患者血清中肌酐含量及地高辛的穩態濃度間均存在顯著性差異（P<0.05），隨著血瘀及心功能受損程度的加重，患者肌酐含量及地高辛的穩態濃度顯著增高.兩組患者血清中肌酐含量及地高辛穩態時的血藥濃度測定結果見Fig1. 2.2 藥動學結果 以Bayesian一點法擬合每位患者的個體藥代動力學參數，兩組患者地高辛個體藥代動力學參數分析結果見Tab1，統計學比較表明，地高辛在兩組患者體內的主要藥動學參數間均有顯著性差異存在（P<0.05），這種差異主要體現在消除動力學過程中. 2.3 相關性分析 將患者的血瘀程度按心功能受損程度分別與患者的年齡、地高辛的穩態血藥濃度（Css）、地高辛在患者體內的藥動學參數（Ke，Vd，CL，AUC）以及患者的血清肌酐含量（Cr）做相關性分析，相關系數結果分別為0.63，0.71，-0.71，-0.89，-0.82，0.78和0.88，從相關性分析結果可見，隨著血瘀程度及心功能受損程度的加重，腎功能相應降低，導致地高辛在患者體內的分布容積及清除率相應減少，穩態血藥濃度和曲線下面積相應增高. 表1 地高辛在CHF患者體內的藥動學參數（略） 3 討論 3.1 血藥濃度的變化 第2組患者血清中平均肌酐水平及地高辛平均穩態血藥濃度均顯著高于第1組患者（P<0.05，Fig1），地高辛的安全有效范圍為0.8～2.0μg L-1 ，在第2組患者中，地高辛平均Css為（1.68±0.52）μg L-1 ，有17例患者出現中毒癥狀，平均Css為（2.25±0.63）μg L-1 ，其中7例Css高于2.0μg L-1 ，中毒程度與地高辛的Css增高呈正比.提示:隨著患者血瘀（心功能受損傷）程度的加重及腎功能的降低而導致地高辛代謝減慢，進而使地高辛在不同程度血瘀患者體內表現出不同的血藥濃度，因此，在臨床給藥時，應以期望Css為目標，依據個體藥物動力學參數設計個體給藥方法.