【關鍵詞】 群體藥代動力學 兒童 藥物治療

傳統的藥代動力學研究取樣頻繁，病人遭受痛苦大，很難在臨床中推廣。群體藥代動力學的研究方法改變了傳統研究方法獲取藥動學參數的途徑，通過將群體研究的方法與Bayes反饋法結合，可以較準確地估算個體藥動學參數，優化用藥方案。近年來，群體藥代動力學發展迅速，國內外有關群體藥代動力學的研究日益增多。兒童是一個特殊群體，有關兒童群體藥代動力學的研究也在不斷開展。但我國關于兒童的群體藥代動力學研究還很有限，為更好地提高兒科臨床藥物治療水平，推進兒童個體化用藥進程，現就有關群體藥代動力學方面的知識及其實施和應用進行簡要介紹。

1 兒童藥物試驗和評價面臨的困難

目前用于兒童疾病的治療藥物，大多數在上市前是以成年患者為研究對象的。眾所周知，兒童并不是成人的縮小版，兒童的藥物治療是有別于成人的。但由于兒童群體的特殊性，一些適用于成人的藥物臨床試驗方法，無法將其應用于兒童。現有的兒童用藥劑量多來自于對成人用藥劑量的外推，藥物安全性方面信息卻無法通過簡單的外推法獲得，因此人們渴望獲得直接源于兒童群體的藥物研究信息。目前，為數不多的兒童藥物臨床試驗也存在許多問題，例如試驗例數不足或缺乏計算依據，試驗方案設計中對安全性、有效性的評價標準不規范，藥品臨床試驗中對藥物不良反應缺少比較全面的預測等。

在兒童群體中進行藥物研究要比在成人群體中進行研究困難得多，主要有以下四方面原因：①有些疾病是在兒童階段特發的，相對罕見，難以獲得試驗所必需的樣本量；②兒童這一概念自身的多樣性給臨床試驗帶來一定的困難，比如試驗群體入組年齡的限定問題；③倫理學方面對兒童臨床試驗的限制；④如何確定試驗的終點。

2 群體藥代動力學的有關概念

通過藥物臨床試驗計算機仿真（clinical trial simulation，CTS），可以較好地解決以上這些問題。CTS可考察某些特定因素，如人口學特征（包括性別、年齡、身高、體重、體表面積、種族等）、遺傳背景（如某些與藥物代謝有關的遺傳代謝性疾病）以及病理、生理狀態等對研究結果的影響。藥物臨床試驗仿真簡單而言就是根據試驗目的建立仿真模型，然后將試驗數據輸入模型，通過計算機擬合，定量描述藥物的藥動學、藥效學特征，從而研究給藥方案和效應之間的關系，預測不同方案的試驗結果并加以分析，從而確定試驗藥物的有效性和安全性。

群體藥動學/藥效學（population pharmacokinetics/pharmacodynamics，PPK/PD）的研究方法是目前正在得到廣泛應用的一種仿真臨床試驗［1］。該研究方法避免了傳統藥代動力學研究方法取樣頻繁、病人遭受痛苦大、難以推廣的缺點，通過分析大量病人零散的臨床常規藥物濃度監測數據，應用專業軟件計算群體藥代動力學參數，然后測定病人的1～2個血藥濃度，結合病人個體的生物學資料和用藥信息，利用Bayes反饋法與藥物的群體藥代動力學參數混合運算后得到該病人的個體藥代動力學參數，從而優化用藥方案，指導臨床個體化治療。此法適于兒童、老年人、孕婦等特殊群體。PPK用于兒童藥物研究的優勢在于：侵入性較小；對于兒童這個特殊年齡段的群體更符合倫理；樣本的采集更靈活，減少了對患者的不利影響。因此，有必要開展PPK研究，尋找真正適合兒童的藥物治療方法。試想如果沒有PPK的研究方法，那么對于兒童疾病特別是罕見疾病的藥物治療方案的確定，則只能寄希望于國內、國際的合作，將需要投入大量的時間和資源。

概括來講，群體藥代動力學是研究藥物在某一特定群體中的動力學特征，通過將藥代動力學模型與統計學原理相結合，全面分析藥物與機體的相互作用。通過群體藥代動力學研究可以了解特定群體的藥代動力學和藥效動力學的整體特征，求算藥代動力學群體參數即參數典型值；觀察有關因素對群體藥代動力學、藥效動力學的影響并確定影響作用的大小；評估群體中個體間、個體內的變異性及測定誤差對藥代、藥效動力學參數的影響等。

3 群體藥代動力學模型的建立

與普通藥物動力學的研究方法相似，群體藥動學也是通過建立藥物代謝動力學模型以非線性擬合的方法找出一組藥動學參數，使得由模型求出的擬合值與實際觀測值之間的偏差最小。

群體藥動學模型的建立是群體藥動學研究的重點。建立群體藥動學模型實際上就是確立和完善預測模型的過程，是藥動學、藥效學、生理學、病理學、毒理學及數理統計學等多門學科知識的綜合運用。

概括來講，群體藥代動力學研究是通過建立藥動學和統計學聯合模型，將影響藥動學參數的固定效應和隨機效應統一定量考察，估算藥動學參數。定量考察固定效應的模型稱為固定效應模型，而表達隨機變異的數學模型稱為統計學模型。

3.1 群體藥動學模型的建立模式

注：△OFV是指加入或去除某一影響因素后目標函數值的變化

根據研究目的不同以及分析人員的個人經驗不同，加上所采用的藥動學模型與誤差模型的組合不同，對于相同的一組數據，不同的研究人員得到的研究結果不可能完全相同。

3.2 群體藥動學模型的建立過程

3.2.1 樣本采集 樣本的采集主要通過兩種方式實施，第一種是屬于前瞻性的，在范圍較小的群體內搜集研究資料，并根據藥物自身的特點合理安排固定的采樣時間；第二種為回顧性的，是在較大的樣本群體中進行資料搜集，其標本的采樣時間為隨機的。

3.2.2 模型建立 按以下步驟建立PPK模型：

（1）檢視數據：首先要保證數據錄入的準確，接著對數據資料進行初步分析，對其中包含的信息盡可能掌握，并檢查資料中有無異常數據。

（2）建立基礎模型：先建立初始結構模型，即建立藥代動力學或藥效動力學模型。可以根據相關的文獻報道或采用類似藥物的模型。例如，丙戊酸、卡馬西平、拉莫三嗪，根據文獻報道均為一室一級吸收和消除的藥物，藥代動力學模型采用一室模型。再建立隨機誤差模型，隨機誤差的加入形式有加和型、比例型、指數型及混合型，多數情況下，藥動學的個體參數與群體參數間是對數正態分布的關系，多采用指數型。最后確定模型參數的初始值，多根據文獻值或以往的試驗結果進行設定。參數初始值是否處于適當的范圍內是影響模型目標函數值能否收斂的眾多因素中較為重要的一個因素。

（3）建立全量回歸模型：在模型化的初始階段，由于許多固定效應因素和隨機效應因素尚未放入模型中考慮，所以沒有必要在這一階段浪費太多的精力。但在建立全量回歸模型的過程中，也就是各因素逐漸加入的過程中，模型所采用的形式要進行一番取舍，取舍的標準主要有兩點：一點是擬合吻合度，即模型擬合值與實際觀測值之間的吻合程度；另一點是保證模型的相對簡單。

（4）建立最終回歸模型：模型的建立過程就是個體參數的求算和固定效應與隨機效應的區分過程。在建模初期，個體參數與群體參數之間的差異包括了固定效應因素和隨機效應因素兩部分。在全量回歸過程中將個體的混合效應因素加入群體參數中就得到了個體參數。但是為了校驗各因素在全量回歸模型中存在的必要性，還應采用更嚴格的標準將各因素逐一從模型中除去，去掉該因素后目標函數值的變化至少大于7.78（df=1）才能將該因素留在模型中。

（5）最終模型的驗證：即有效性驗證。模型的有效性檢驗根據驗證數據來源的不同可分為外部有效性檢驗和內部有效性檢驗，一個模型只有內部有效后才能嘗試外推。效能的驗證，預測誤差是衡量擬合準確程度和精密程度的尺度，其可以再細分為預測偏差和預測精度。預測偏差包括平均預測誤差、標準平均預測誤差；預測精度包括平均絕對誤差、平均方差等。

4 群體藥代動力學的應用

筆者曾經所在的課題研究組最先將群體藥動學/藥效學模型引入我國兒科臨床，利用常規監測的血濃研究。藥理學研究的重要內容之一。其通過運用各種靈敏的現代分析測定手段，定量分析生物樣品（特別是患者用藥后血漿或其它體液）中藥物或其代謝產物的濃度。隨著藥師的工作重心向臨床藥學轉移，在臨床藥效學和藥動學研究的基礎上，解釋患者體內血藥濃度

度數據和完整的生物學資料，取得了較好的研究成果，指導常用抗癲癇藥物的合理應用。姜德春等［2，3］回顧性地收集了246例癲癇患兒應用丙戊酸（VPA）的臨床數據（570個穩態血藥濃度），用NONMEM法和USCPACK軟件成功建立了中國癲癇兒童VPA的PPK和PK/PD模型，得出丙戊酸在兒童體內的分布容積與體重成正比，清除率與年齡成正比，并定量地計算出某一血藥濃度獲得不同療效等級的概率。何大可等［4］建立了測定拉莫三嗪（LTG）的反相高效液相色譜法，收集了60例癲癇患兒應用拉莫三嗪（LTG）完整的臨床數據（114個常規監測的穩態血藥濃度），應用NONMEM法和USCPACK軟件，成功建立了LTG的兒童PPK模型，認為拉莫三嗪在兒童體內的分布容積與體重成正比，清除率與是否同時應用影響肝藥酶活性的藥物和患兒體重有關。我們曾建立HPLC方法并回顧性地收集了168例癲癇患兒服用卡馬西平的臨床資料，共229個血藥濃度數據［5］。應用NONMEM法對數據進行分析，采用一室一級吸收和消除模型，建立了卡馬西平（CBZ）和卡馬西平環氧化物（CBZE）的群體藥代動力學模型，得到CBZ的清除率與體重相關，分布容積與藥物劑量相關；CBZE的清除率與是否合用丙戊酸及體重相關，分布容積與藥物劑量相關。并應用已建立的CBZ、CBZE模型預測9例患兒的CBZ、CBZE血藥濃度，預測結果良好。張珅等［6］回顧性收集165例服用拉莫三嗪（LTG）的癲癇患兒，303個常規監測的穩態濃度及臨床資料，用NONMEM法建立中國癲癇患兒LTG的PPK模型。用平均預測誤差（ME）、標準平均預測誤差（SME）、平均方差（MSE）、平均根方差（RMSE）及加權殘差（WRES）作為模型預測準確程度和精密程度的評價指標，對基礎模型和最終模型的預測效能進行比較，經過內部驗證和外部驗證，所建立的最終模型有良好的穩定性和預測效能。

利用PPK的研究方法能夠盡可能充分的了解藥物在兒童群體的代謝特點，可準確的預測藥物血藥濃度，促進臨床個體化用藥的實施，提高兒童群體的藥物治療水平。