作者：吳宇娟 李蘭芳 孟俊華

【摘要】 綜述了小檗堿在動物及人體內(nèi)的吸收、分布、代謝排泄等藥動學(xué)資料，可為有關(guān)小檗堿藥動學(xué)的研究提供參考。

【關(guān)鍵詞】 小檗堿 藥代動力學(xué) 綜述

小檗堿，又稱黃連素（Berberine），是傳統(tǒng)中藥黃連的主要有效成分，在臨床上一直作為抗菌止瀉藥。近年來隨著研究的深入，其臨床用途已經(jīng)擴(kuò)展到心血管疾病、糖尿病等方面［1］。小檗堿的藥代動力學(xué)研究也日益深入，現(xiàn)就近年來的研究概況綜述如下。

1 檢測方法

1.1 高效液相色譜法

1.1.1 正相高效液相色譜熒光檢測法 余?。?］等根據(jù)在鹵代烴類溶劑中的小檗堿在紫外線的激發(fā)下可產(chǎn)生強烈的熒光這一特性，采用正相色譜-熒光檢測的方法大大的提高了小檗堿的檢測靈敏度檢測。

1.1.2 反相高效液相法 小檗堿的pK為2.47［3］，根據(jù)溶質(zhì)電離理論，當(dāng)流動相的pHpK時，生物堿溶質(zhì)以中性狀態(tài)為主， 在碳十八柱上保留增強；當(dāng)流動相的pH≈pK時，保留時間則隨著pH的微小變化而靈敏變化，會帶來色譜分離的重復(fù)性不好。流動相的pH一般不選用pH2～3［4］。余?。?］等用DL-樟腦-10-磺酸做離子對試劑，建立了血漿中小檗堿的反相離子對色譜測定方法。隨著DL-樟腦-10-磺酸的濃度增大，小檗堿的保留值增加。優(yōu)于離子對試劑庚烷磺酸和十二烷基磺酸鈉。

1.2 其它方法 熊程憶［6］等采用同位素標(biāo)記法對小檗堿進(jìn)行藥代動力學(xué)實驗，為了彌補同位素法特異性不強，不能區(qū)分原形物、代謝物及放射性雜質(zhì)，同時采用了薄層層析。發(fā)現(xiàn)大鼠iv后，主要經(jīng)尿排泄，糞排泄很少。膽汁中有較多放射性排泄，表明存在肝腸循環(huán)。申竹芳［7］等采用高效薄層熒光光密度法測定生物樣品中小檗堿的含量，用十二烷基硫酸鈉與小檗堿形成離子對，氯仿提取，方法簡單靈敏，專一性強。

2 藥代動力學(xué)研究

2.1 藥物在體內(nèi)的吸收 傳統(tǒng)觀念上認(rèn)為，小檗堿口服吸收差。盛美萍［8］曾報道Beagle狗口服小檗堿劑量為45mg·kg-1時，經(jīng)HPLC測定，血藥濃度在臨床檢測靈敏度低限之下(10μg·L-1)。增大劑量到280mg·kg-1狗服藥后產(chǎn)生嘔吐，增大到700mg·kg-1時，產(chǎn)生腹瀉，但血漿中小檗堿的濃度仍很低。給狗iv4mg·kg-1Ber，藥時曲線符合二室模型，t1/2a為0.15±0.26h，Ke為10.18h，在體內(nèi)分布較廣。 丁志平［9］等比較黃連常規(guī)粉體、超微粉體、和納米粉體中小檗堿在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)變化情況，結(jié)果黃連納米粉體組、超微粉體組的Ka分別為5.82±0.71、5.23±0.79，大于常規(guī)組的Ka4.15±0.58，表明黃連粉體的納米化和超微化對小檗堿的吸收有影響。 臨床上小檗堿具有抗心律失常和治療心功能不全的作用［10］。近年來，發(fā)現(xiàn)谷維素具有抗心律失常的作用［11］，兩者聯(lián)合用藥效果更佳。李寶馨［12］等研究黃連素單用及合用谷維素在兔和人體內(nèi)的藥代動力學(xué)，結(jié)果表明，無論在兔還是人體，黃連素單制劑組和復(fù)方制劑組口服后均有吸收，在兔體內(nèi)，復(fù)方制劑組Cmax為210.8μg·L-1 、AUC0-∞為1105.4g·L-1·h-1都高于單制劑組Cmax 92.7μg·Lv，AUC0-∞ 491.7 g·L-1·h-1；在人體內(nèi)復(fù)方制劑組Cmax為534.2μg·L-1 、AUC0-∞為4136.9g·L-1·h-1都高于單制劑組Cmax 394.7μg·L-1，AUC0-∞ 3028.3g·L-1·h-1，說明谷維素能增加黃連素口服吸收程度。

2.2 藥物在體內(nèi)的分布 小檗堿在小鼠體內(nèi)吸收快、分布廣泛。3H-小檗堿iv給藥后5min到2h小鼠各組織中放射性分布順序：肺>肝>脾>腎>心>腸>胃≥腦。24h后各組織中仍有放射性分布，肺、肝中濃度最高［6］。同時有研究報道［7］小鼠口服小檗堿和含等量小檗堿的黃連粉，2h后小檗堿在肝臟分布最高，心、腎、胰臟次之，其次是肺和脾。服用黃連粉的與服小檗堿的小鼠比較，前者明顯高于后者?？赏茢帱S連粉中的其它成分有可能促進(jìn)其中小檗堿的吸收，在生物效應(yīng)方面也可能有一定的協(xié)同作用。兔灌胃24h后，小檗堿主要在腎臟、肝臟分布，心臟中殘留量甚微［13］。

2.3 藥物在體內(nèi)的代謝 Sakuri［14］等人利用同位素標(biāo)記的方法對大鼠口服小檗堿后進(jìn)行研究，結(jié)果表明給藥24h和48h尿中總放射性為給藥劑量的1.2%和2.7%。而糞便中總放射性48h后為86%，說明小檗堿在胃腸道吸收不好。朱志勇［15］對大鼠給藥4h后，對胃和小腸內(nèi)容物進(jìn)行HPLC分析，也證實了小檗堿在胃腸道穩(wěn)定。人口服鹽酸黃連素片劑，7天后，其血藥濃度谷值僅約為0.3μg·L-1，而尿藥濃度則達(dá)80μg·L-1。同時，累積尿藥排泄量數(shù)據(jù)表明，口服給藥后原形藥物的尿排量僅為總量的0.013%，提示小檗堿在人體口服吸收確有困難［16］。并從尿液中鑒定了三個代謝產(chǎn)物，為藥根堿-3-硫酸酯、脫亞甲基小檗堿-2-硫酸酯和Thalifendine-10-硫酸酯［17］。朱志勇［15］進(jìn)一步通過對人和大鼠體內(nèi)代謝物的研究，從人的尿液中分離得到7個代謝產(chǎn)物;大鼠尿液中發(fā)現(xiàn)與人體不同的2個代謝產(chǎn)物Demethyleneberberine-2，3-o-β-D-diglucuronide、Thalifendine。推測其代謝歷程為小檗堿在肝藥酶或其他酶的催化下脫去連二氧亞甲基或甲基，然后在肝臟或者其他器官中葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶和硫酸轉(zhuǎn)移酶的催化下生成最終的代謝物。

2.4 藥物在體內(nèi)的排泄 大鼠iv3H-小檗堿6d后，尿中累計排泄占給藥量的73%，糞排泄很少占10.9%，24h內(nèi)膽汁中有放射性排泄占10.1%，說明存在有肝腸循環(huán)［6］。人口服小檗堿后，累積尿藥排泄量僅為總量的0.013%，說明人體口服吸收差［16］。

3 中藥成分與復(fù)方 中藥方劑是中醫(yī)用藥的主要形式，復(fù)方的藥動學(xué)研究日益引起重視，通過研究比較處于不同背景的某一成分在體內(nèi)的藥動學(xué)特征差異，來探討中藥復(fù)方的配伍規(guī)律［18］。 吳艷萍［19］等測定葛根芩連煎劑與黃連單煎劑中小檗堿在狗體內(nèi)均符合一室模型，前者中小檗堿的Cmax為0.17μg·ml-1、AUC為1.25μg·h·ml-1低于后者 Cmax為1.79μg·ml-1、AUC為14.71μg·h·ml-1，但是前者的CL值為640.23·h-1大于后者CL為89.41L·h-1。說明全方與單煎劑在小檗堿量相當(dāng)?shù)那闆r下，小檗堿的體內(nèi)過程還是有所不同，方劑配伍降低小檗堿的吸收，加速其代謝。解熱藥YL2000［20］中小檗堿在正常和發(fā)熱大鼠體內(nèi)，正常大鼠的達(dá)峰時間為3.4h，AUC（0－T）為1.8mg·L·h-1；發(fā)熱大鼠達(dá)峰時間為0.3h，AUC（0－T）為0.7mg·L·h-1。發(fā)熱可能加快小檗堿的吸收，同時減少其在體內(nèi)的存留量。另外小檗堿在發(fā)熱大鼠體內(nèi)AUC（0－T）僅為口服給藥量的0.5％，小檗堿留在胃腸道內(nèi)，抑制胃腸道的內(nèi)菌群，說明小檗堿可能具有血漿動力學(xué)和胃腸道內(nèi)藥物動力學(xué)特征。

4 討論 通過研究小檗堿的藥物代謝動力學(xué)過程，給臨床合理用藥提供了理論依據(jù)。但對其藥代動力學(xué)及其代謝物的研究仍不夠深入，對許多代謝物的藥理活性和藥代動力學(xué)參數(shù)尚需進(jìn)一步分析。

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