【關鍵詞】 兒科 臨床藥理學

感謝《兒科藥學雜志》編輯部， 邀請我為專家論壇欄目撰稿， 題目是兒科臨床藥理相關問題。我很期待這樣的研討，因為兒科臨床藥理學是一個新興學科，在國際上較成人臨床藥理學發展滯后，我國兒科臨床藥理工作者太少了。本人雖長期致力于該領域的探索，也有了些許研究成果和專著，但頗感舉步維艱。為了促進我國兒科臨床藥理學發展，結合我們的實踐和體會，簡述其概念、特點和任務，同時選擇了三篇相關稿件共同發表，以期拋磚引玉、開拓思路、增強信心，為我國兒科臨床藥理學的發展盡綿薄之力。

1 臨床藥理學概念

臨床藥理學（clinical pharmacology）是藥理學與臨床醫學密切結合的一門學科，研究內容是藥物在人體內作用規律和人體與藥物相互作用規律。臨床藥理學以懂藥理知識的臨床醫師為主體，主要任務是新藥臨床試驗和臨床合理用藥，也包括市場藥物再評價、藥物不良反應監測、科研教學與培訓等任務。兒科臨床藥理學屬臨床藥理學的一個分支［1］。

臨床藥學（clinical pharmacy）是藥學與臨床醫學密切結合的一門學科，研究如何對病人實施有效、安全、合理用藥的問題。臨床藥學以臨床藥師為主體，提供醫師和患者合理用藥的科學信息和藥物治療評估的相關知識，使藥物治療和疾病預防達最優化。

臨床藥理學和臨床藥學是60年代新崛起的兩個姊妹學科，相互滲透非常突出。其對象都是病人，目的都是以病人為本，指導個體化藥物治療，只是各有其側重而已。合理用藥是一個復雜的臨床問題，難度大、涉及面廣，需要醫藥工作者密切協作和共同承擔。

2 兒科臨床藥理學特點

兒童發育特點：兒童不是成人的縮影，生長發育迅速是整個兒童期的重要特點；身高、體重、體表面積、細胞外液、蛋白結合率、肝、腎和內分泌功能等都處于動態變化之中而漸趨成熟；藥物的吸收、分布、代謝和排 泄功能日臻完善。

需獲得兒童自己的藥代動力學參數：因倫理原因新藥試驗不能首先在兒童身上進行，Ⅰ期（自愿者）臨床試驗兒童資料很難得到；藥時曲線需要侵入性的多次采血，其傷痛和負擔不能為兒童和父母所接受，上市后藥物兒童研究也很少，由此導致兒童藥動學/藥效學（PK/PD）資料嚴重匱乏。兒童的生長發育特點決定了兒童藥物代謝規律不但與健康成人和成人患者有很大區別，就是兒童各發育階段也不盡相同，如茶堿（年齡越小，Vd越大，t1/2越?。┑龋和约旱腜K/PD參數庫迫在眉睫。

兒科臨床藥理亟待發展：新藥只完成成人試驗即可獲批進入市場，真正研發兒童專用藥品的機構很少，所以很多藥物對兒童的耐受性、安全性和PK等是未知數。沒有經過兒童臨床試驗的藥物上市后卻能直接應用到兒童身上，可見兒童用藥風險較成人大得多。這引起了眾多兒童家長、醫學專家和政府部門越來越多的關注［2］。美國FDA已修訂條款，規定凡是未經兒童臨床試驗的新藥不能用于兒童；英國也正大力培養更多的兒科臨床藥理學家。

3 兒科臨床藥理學任務

3.1 新藥臨床試驗（clinical trail）

新藥臨床試驗是成人臨床藥理學的首要任務。60年代震驚全球的西德反應停事件，引起各國政府和醫藥界的高度重視，從而確立了新藥臨床試驗的重要地位，目的是對新藥人用的安全性和有效性作出客觀評價。臨床試驗分I～IV期進行，必須首先得到倫理委員會和SFDA審批，然后在有資質的醫療機構和有經驗的臨床藥理學家指導下進行。兒童可以進行上市后藥物再評價（IV期）。

抗癇靈（antieplepsirine，AES）是我國70年代經民間驗方研發的抗癇新藥，因上市后的臨床療效具有爭議，衛生部立標對該藥進行再評價。我們中標后作了精心設計，臨床上采用雙盲交叉對照研究，對58例難治性癲癇患兒的療效與不良反應前瞻性觀察6～12月，實驗室研究AES對兩種點燃大鼠模型的抗癇作用。結果顯示：AES對全面性癲癇發作有效（安慰劑效應達40％），無明顯毒副作用；AES對抗PTZ點燃有效且呈劑量依賴性，但對AM點燃全然無效；臨床與基礎研究結果一致，即AES的抗癇作用具有發作類型的選擇性［3，4］。該研究是我國兒科第一例用RCT方法完成的藥物臨床試驗（符合循證醫學I級證據），科學評價了AES，指導了該藥在臨床的合理應用，同時為將來兒科新藥臨床試驗提供了經驗和思路。新藥臨床試驗促進了成人臨床藥理學的飛速發展，而兒童臨床藥理試驗基地發展和建設還不盡人意，如何遵循《赫爾辛基宣言》和《藥物臨床試驗質量管理規范》，建立和完善兒童新藥臨床試驗和上市后藥物再評價程序，尚待國家政策謹慎做好。

3.2 治療藥物監測（therapeutic drug monitoring，TDM）

TDM是通過測定血藥濃度，運用臨床藥理學原理和計算機軟件求算出藥代動力學參數，設計個體化給藥方案，以使藥效達到最高、不良反應減至最低。我們在1978年開始TDM工作，2002年建立北京大學TDMCT中心，為兒童合理用藥作了大量探索和實踐。體會到要做好TDM必須強調三點：（1）血藥濃度測值必須準確。目前常用監測方法是FPIA和HPLC，方法學的精密度、準確度、靈敏度、特異性要符合標準， 需要質控來保證（需參與國內國際室間質控）。（2） 具體測值需做合理解釋。TDM不同于一般的臨床檢驗，只報告有效范圍是不夠的。最好采用專用TDM申請單和報告單，明示有效范圍、中毒濃度、單位變換（μg/mLmol/L），結合具體病人用PK/PD知識解釋測值意義；對劑量調整等作出分析和建議。(3) 指導個體化治療是TDM的核心。醫生是個體化方案的最終制定者和執行者，應能掌握全面情況，既懂疾病和患者特點，也要了解藥代動力學參數（Ka、Vd、Cl）；做到TDM 指征明確，只有治療指數小、代謝個體差異大的藥、診斷或處理中毒、多藥合并應用、鑒別依從性時才做監測；懷疑中毒時測峰濃度，觀察療效時測穩態谷濃度；合并用藥影響（酶誘導劑、酶抑制劑）要予以充分重視；一旦出現問題能從儀器誤差、采血時間、時效關系、量效關系、代謝差異等進行綜合分析?？蓞⒖急酒诟哞秲嚎婆R床藥師在治療藥物監測中的作用》一文。

3.3 群體藥代動力學(Population pharmacokinetics， PPK)

個體化用藥需要個體PK參數，要得到個體PK參數的經典做法是：一次服藥后不同時間連續采血8～13次，測定血藥濃度并用專業軟件計算出參數。這種多次大量取血方法在兒科不適用。新方法是PPK：研究PK群體參數的原理、計算方法和臨床應用，即收集大量病人的生物學資料和零散的血藥濃度數據，應用專業軟件建立PPK模型，由Bayesian反饋法和1～2個實測值擬和運算，即可獲得個體PK參數。其最大優點是：免除病人頻頻取血的痛苦，能分析固定效應（身高、體重、肝功能等）和隨機效應（個體間、個體內）對每個參數的影響，還能預測病人血藥濃度，更加優化個體給藥方案。尤其有益于特殊群體——兒童、老人、孕婦、肝腎功能受損和危重患者。自2000年以來，我們陸續建立了氨基糖苷類、抗癇藥物VPA、CBZ、CBZE、LTG的兒童PPK模型和PK/PD結合模式，指導臨床合理用藥。當然做PPK需要有TDM基礎、充足病源、PK/PD知識及專業軟件等?？蓞⒖急酒趧⒎f《群體藥代動力學在兒童藥物治療中的應用》一文。

3.4 藥物不良反應監測

藥物不良反應（adverse drug reaction， ADR）指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的或意外的有害反應，一般分為A類和B類反應。A類反應與劑量有關是可預期的，包括過度作用、副作用、毒性反應、首劑反應、繼發反應、停藥綜合征。B類反應與常規藥理作用和劑量無關，可能涉及遺傳易感性和變態反應等機制，難以預測，包括過敏、致畸、致癌、致突變、耐受、依賴等。ADR可導致機體的功能或器質性損害即藥源性疾病，藥源性疾病就是ADR的突出表現。

“是藥三分毒”，藥物的毒副作用是不可避免的，但醫生應運用臨床藥理知識將這種負面效應降低到最?。?］，對上市后藥物ADR監測也是臨床藥理學的一項常規工作。美國FDA藥物使用經驗處專門負責收集上市新藥ADR報告，現我國ADR監測已在各大城市正式開展，我院連續數年獲北京市不良反應監測冠軍。可參考本期梁雁《兒童藥物不良反應及相關因素》一文。

3.5 基礎臨床科研

很多科研項目在臨床條件下研究受限，所以基礎科研還是十分需要的。其實對臨床基礎科研，臨床醫師和藥師具有優勢，因為直接接觸病人。我們建立了一系列癲癇動物模型和實驗方法，完成了眾多自然科學基金科研項目：發育藥代動力學、藥物相互作用、不良反應、認知影響、耐受性和依賴性、中藥抗癇性、免疫機制、酶學機制、受體分子機制等。臨床和基礎研究結果相互印證，其內在規律驚人相似，促進對疾病認識不斷深化，為合理用藥和提高病人生活質量提供服務。但宗旨必須是科研課題來源于臨床，科研結果直接為臨床服務。

4 臨床藥理學進展

隨著國際環境的和諧和新技術的開發，新藥日新月異，交叉學科知識相互融合，促進了臨床藥理學和相關學科的迅速發展，為臨床合理用藥提供了理論和實踐指導。

新方法學：GC/MS、LC/MS、GC/(LC)/MS/MS等更先進的新方法，使得藥物測定更準確、快速和微量，某些國家已將其應用到常規TDM，但因費用昂貴在我國普及尚待時日。TDM監測的藥物品種和數量在增加，游離血藥濃度、新藥監測、中草藥PK等在拓寬，PPK、PK/PD開始在特殊群體開展，美國FDA已同意對嬰兒和腫瘤患者采用NONMEM法進行新藥臨床評價。

臨床毒理學：近來受到越來越多的重視，從篩查毒物到興奮劑、毒品、藥物濫用、法醫鑒定及毒代毒理學研究等。

藥物流行病學：應用流行病學方法研究人群中藥物的應用及效果，以及病人自身臨床特征對藥物治療的影響。醫生先權衡用藥可能給病人帶來的危險/效益比后再開處方，促進合理用藥。

藥物經濟學：藥物學與經濟學相結合的新興學科，研究方法主要有四種：最小成本分析、成本效果分析、成本效用分析和成本效益分析；可為藥品費用的合理使用、藥品市場營銷和政府藥物政策提供依據。

藥物時辰學：研究不同時間給藥導致的藥代、藥效差異。人體生理參數和生化指標呈周期性波動，這種節律變化對藥物作用影響很大。如蛋白結合率，卡馬西平下午2～8點最小，丙戊酸凌晨2～6點最小，此時游離型藥物比例就大，直接影響療效。針對患者病情選擇最佳給藥時間，能使藥物發揮最大效能，同時不良反應最小。

藥物遺傳學：研究遺傳因素及遺傳變異對藥物的影響。因病人的藥物代謝酶、轉運體及受體的遺傳缺欠，導致藥物代謝酶活性、轉運體能力大小、藥物受體敏感性等存在個體差異。人的基因信息一生不變，只要事先了解病人藥物代謝酶基因型，就可個體化用藥。如HLAB*1502基因型陽性的病人，就不應服用卡馬西平，因用后發生SJS/TEN的風險比未帶該基因病人高193倍。

5 差距與困境

目前全社會不合理用藥情況嚴重，導致藥物不良反應和藥源性疾病發生率穩步上升。WHO指出，全球三分之一病人的死亡源于不合理用藥而非疾病本身；我國專家認為臨床病人30％用藥不合理，但尚未引起重視。以TDM為例，它是臨床藥學和臨床藥理學重要任務之一，雖然衛生部早就規定三級醫院必須開展TDM（是評選三甲醫院的重要指標），但三十多年過去效果仍不理想，最近全國121所三級醫院TDM調查結果如下：經常開展的醫院21.95%，偶爾開展的醫院26.13%，尚未開展的醫院51.95%;能監測兩種藥物的醫院43.3%，能監測5 種藥物的5%。不少醫院雖開展TDM，但監測藥物品種很少，標本量有限，只能提供測值，不能合理解釋和指導個體化治療。

此外，缺乏臨床藥師、醫生參與TDM少、相關論文和科研成果少、國際會議參與少、國際學術交流少、臨床科研基金少、過分追求經濟效益等都是目前存在的問題。如何提高認識、轉變觀念、理順機制？值得深思!

6 兒科臨床藥理學展望

兒童是世界的未來，中國擁有4億兒童，他們需要健康、醫藥保障和合理用藥，不能等閑視之。合理用藥是指安全、有效、經濟、適當。兒科藥理學從兒科藥物的研發、臨床評估、臨床應用、不良反應監測、合理用藥培訓等各個環節都需要嚴格把關。新藥臨床試驗、治療藥物監測、群體藥代動力學、藥物遺傳學等是合理用藥的有力工具。

學科的發展離不了學術大環境，國際治療藥物監測和臨床毒理學會、國際藥理學會、國際藥學學會、國際兒科學會等組織的國際學術會議，都有兒科合理用藥的重要內容。《中國臨床藥理學雜志》、《中國臨床藥理學與治療學雜志》，尤其中國藥學會醫院藥學專業委員會兒科藥學專業組和《兒科藥學雜志》以及多家兒科雜志更是與兒科合理用藥息息相關的重要平臺，我們應積極參與，相互學習。

兒科臨床藥理學任重道遠，非常高興這個事實已受到全球關注。2006年6月在上海召開了首屆國際兒科藥理會議，大會鮮明的主題是兒科藥理面臨的國際挑戰［5］。15個國家200余名代表，國際兒科藥理專家30余人、國內兒科藥理專家8人應邀發言，對該領域面臨的問題、方向及熱門話題進行了深入的研討，這是一個良好開端。相信在政府政策的關懷下，醫藥同道團結奮斗，兒科臨床藥理學事業一定能發展壯大。