作者：郁繼誠(chéng)，張菁，曹國(guó)英，施耀國(guó)

【摘要】 目的 研究國(guó)產(chǎn)阿莫西林/舒巴坦匹呋酯（1：1）片劑在22名男性健康志愿者中的生物等效性。方法 22名健康志愿者分別雙交叉空腹口服國(guó)產(chǎn)阿莫西林1000mg/舒巴坦匹呋酯1000mg片劑（國(guó)產(chǎn)品）和對(duì)照品進(jìn)口阿莫西林1000mg/舒巴坦匹呋酯1000mg片劑（進(jìn)口品）各一次。用高效液相色譜法測(cè)定血漿中的濃度。采用雙向單側(cè)t檢驗(yàn)進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)。結(jié)果 22名受試者單劑空腹口服國(guó)產(chǎn)品和進(jìn)口品后的體內(nèi)過(guò)程均符合血管外一室模型。口服國(guó)產(chǎn)品和進(jìn)口品后，阿莫西林實(shí)測(cè)平均高峰血藥濃度(Cmax)分別為（12.48±3.05）mg/L和（10.86±2.75）mg/L，達(dá)峰中位時(shí)間（Tmax）分別為1.5（1.0，2.0）h和2.0（1.0，4.0）h，平均藥時(shí)曲線下面積 (AUC0～∞) 分別為（33.42±7.58）h·mg/L和（32.71±7.18）h·mg/L；舒巴坦匹呋酯實(shí)測(cè)平均高峰血藥濃度(Cmax)分別為（8.44±2.43）和（9.20±3.00）mg/L，達(dá)峰中位時(shí)間（Tmax）分別為2.0（1.0，5.0）h和2.0（0.75，5.0）h，平均藥時(shí)曲線下面積 (AUC0～∞) 分別為（35.31±10.81）h·mg/L和（36.52±12.94）h·mg/L。對(duì)國(guó)產(chǎn)片劑與進(jìn)口片劑中阿莫西林和舒巴坦匹呋酯的Cmax、AUC0～8和AUC0～∞對(duì)數(shù)值進(jìn)行方差分析，結(jié)果除國(guó)產(chǎn)品與進(jìn)口品中阿莫西林Cmax對(duì)數(shù)值在兩制劑間差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外(P＜0.05)、其他參數(shù)在兩制劑間、試驗(yàn)階段間、服藥順序間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。但在服藥順序組中受試者間差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，國(guó)產(chǎn)品與進(jìn)口品相比，制劑中阿莫西林相對(duì)生物利用度為(102.47±9.70)％。 舒巴坦匹呋酯相對(duì)生物利用度為(98.61±14.91)％。結(jié)論 受試國(guó)產(chǎn)片劑與對(duì)照進(jìn)口片劑具生物等效性。

【關(guān)鍵詞】 阿莫西林/舒巴坦；生物等效性

The evaluation of bioequivalence of amoxycillin/sulbactum pivoxil

【Abstract】 Objective To study the bioequivalence of amoxycillin/sulbactum pivoxil.Methods Twenty two normal volunteers were enrolled in a randomized crossover study. Each volunteer was given orally a single dose of 1000mg domestic amoxycillin/sulbactum pivoxil (tested preparation) or 1000mg imported amoxycillin/sulbactum pivoxil (reference preparation) in empty. The plasma concentrations were determined by high performance liquid chromatography (HPLC) . Two one-sided t-test was used to evaluate the bioequivalence.Results The concentration-versus-time data in both groups were fitted to a one-compartment model. The pharmacokinetic parameters of amoxycillin in domestic and imported tablets were : Cmax (12.48±3.05)mg/L and (10.86±2.75)mg/L; Tmax 1.5 (1.0～2.0 )h and 2.0 (1.0～4.0 )h ; AUC0→∝ (33.42±7.58)h·mg/L and (32.71±7.18) h·mg/L，respectively. The pharmacokinetic parameters of sulbactum in domestic and imported tablets were:Cmax (8.44±2.43)mg/L and (9.20±3.00)mg／L ; Tmax 2.0 (1.0～5.0 )h and 2.0 (0.75～5.0 )h ; AUC0→∝ (35.31±10.81)h·mg/L and (36.52±12.94) h·mg/L ，respectively. Analysis of variance (ANOVA) was used to analysed the logarithm of Cmax， AUC0→8， AUC0→∝ of amoxycillin and sulbactum pivoxil in the two preparations . The difference of all the parameters between the two tablets， test phases， administration sequence had no statistical significance (P＞0.05) ，except the difference of Cmax between the two preparations (P＜0.05) . But there was statistical difference among the participants in administration sequence (P＜0.05). Compared with the imported!tablets ，the relative bioavailability of amoxycillin and sulbactum pivoxil in domestic tablets were (102.49±9.70)% and (98.61±14.91)%， respectively.Conclusion Domestic and imported amoxicilin/sulbactum pivoxil were bioequivalent.

【Key words】 amoxicilin/sulbactum；bioequivalence 阿莫西林/舒巴坦匹呋酯為阿莫西林加入β-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦的衍生物（舒巴坦匹呋酯）復(fù)合制劑，舒巴坦匹呋酯改善了舒巴坦口服吸收差的缺點(diǎn)，但其必須在人體腸道酯酶的作用下分解成舒巴坦才能發(fā)揮作用［1～3］。國(guó)外僅有阿根廷Bago公司生產(chǎn)阿莫西林/舒巴坦匹呋酯復(fù)方口服制劑，上海四藥有限公司研制了國(guó)產(chǎn)阿莫西林/舒巴坦匹呋酯（1：1配比）片劑，獲藥政部門批準(zhǔn)進(jìn)行人體生物等效性測(cè)定，其臨床試驗(yàn)方案經(jīng)華山醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后在我所進(jìn)行了生物等效性測(cè)定。

1 資料與方法

1.1 受試者 健康男性志愿者按臨床試驗(yàn)方案中入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選受試者。所有志愿者于篩選時(shí)詳細(xì)詢問病史及用藥史無(wú)殊后，進(jìn)行全面體格檢查、青霉素皮試以及血、尿常規(guī)，血生化等實(shí)驗(yàn)室檢查。經(jīng)篩選合格的22名受試者在詳細(xì)了解受試藥物的特性、藥物試驗(yàn)的全過(guò)程、可能發(fā)生的不良事件以及受試者的各種權(quán)利與義務(wù)，并表示理解后簽署書面知情同意書。受試者平均年齡（24.23±2.91）歲，平均體重（64.27±5.40）kg，平均身高（173.30±5.86）cm。

1.2 藥品

1.2.1 受試者用藥品 受試品：阿莫西林/舒巴坦匹呋酯片劑（1：1），每片含阿莫西林250mg及舒巴坦匹呋酯250 mg，（以下簡(jiǎn)稱國(guó)產(chǎn)品)，批號(hào)010903。上海四藥有限公司提供。對(duì)照品：阿莫西林/舒巴坦匹呋酯片劑（1：1），每片含阿莫西林250mg及舒巴坦匹呋酯250 mg，（以下簡(jiǎn)稱進(jìn)口品），批號(hào)300971－2。阿根廷拜克（Bago）公司產(chǎn)品。

1.2.2 藥物濃度測(cè)試用標(biāo)準(zhǔn)品 (1)阿莫西林：批號(hào)：0409－9907，含量: 84.5%。(2)舒巴坦匹呋酯：批號(hào)：0430－200002，含量: 92.0%。中國(guó)藥品生物制品檢定所標(biāo)定。

1.3 給藥劑量及方法 22名受試者按隨機(jī)表隨機(jī)分為兩組，分別接受兩次給藥，即每名受試者隨機(jī)先后分別接受國(guó)產(chǎn)品和進(jìn)口品各一次，均為單劑空腹口服阿莫西林1000mg/舒巴坦匹呋酯1000mg。受試者于受試前一日進(jìn)入受試場(chǎng)所，當(dāng)晚10時(shí)后禁食，受試當(dāng)日晨經(jīng)主要生命體征檢查合格和青霉素皮試陰性后空腹口服國(guó)產(chǎn)品或進(jìn)口品，每次服藥后3h進(jìn)統(tǒng)一早餐。服藥時(shí)飲水200ml。兩次試驗(yàn)交叉進(jìn)行，間隔1周。

留取受試者服藥前和服藥后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、5、6、7和8h血標(biāo)本各6ml，置于含肝素的試管中，立即離心10min（4℃），取血漿分裝3份，放置-80℃冰箱保存待測(cè)。

定時(shí)觀察并記錄受試者服藥后8h內(nèi)生命體征，觀察受試者服藥后出現(xiàn)的所有不良事件，記錄于記錄報(bào)告表（CRF）中作安全性評(píng)價(jià)。每次給藥前及給藥后24h留取血、尿標(biāo)本進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查。所有結(jié)果均填入CRF中。

2 材料及方法

2.1 儀器設(shè)備 (1)Waters Alliance 2690型系列高效液相色譜儀，包括UV2487型紫外檢測(cè)儀，Millennium32數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)以及DELL微機(jī)等；(2)Millipore 純水系統(tǒng)；(3)METTLER AE240 分析天平。

2.2 試劑 甲醇：高效液相色譜純，Caledon實(shí)驗(yàn)有限公司；乙腈：高效液相色譜純，飛世爾(Fisher)科學(xué)世界公司；四丁基氫氧化銨水溶液(10%)：分析純， 上海試劑一廠；磷酸：分析純，蘇州振亞化工廠；磷酸二氫鉀及磷酸氫二鉀：分析純，汕頭金砂化工廠；二氯甲烷：分析純，中國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)上海化學(xué)試劑公司。

2.3 血藥濃度測(cè)定及計(jì)算方法 以高效液相色譜法分別測(cè)定血漿標(biāo)本中阿莫西林和舒巴坦?jié)舛取０⒛髁譁y(cè)試條件為:(1)流動(dòng)相 2％磷酸：乙腈(97:3)；(2)固定相 Hamilton PRP-1反相層析柱(5μm，150mm×4.1mm)；(3)檢測(cè)波長(zhǎng):214nm；(4)流速：為0.6ml/min。舒巴坦測(cè)試條件為:(1)流動(dòng)相：1％磷酸-四丁基氫氧化銨緩沖液（以10%四丁基氫氧化銨調(diào)pH至2.28）:甲醇(83:17)；(2)固定相：Waters Symmetry C18對(duì)稱反相層析柱(5μm，150mm×4.6mm)；(3)檢測(cè)波長(zhǎng): 210nm；(4)流速：為1.0ml/min。血漿標(biāo)本分析前預(yù)處理：血漿標(biāo)本0.8ml加入0.8ml乙腈混勻后10000r／min離心10min，取上清液1ml加入二氯甲烷溶液10ml混勻后20r／min旋轉(zhuǎn)混勻20min，4000r／min和10000r／min離心2次、取上清液80μl（阿莫西林）和100μl（舒巴坦）100μl進(jìn)樣分析。由Millennium32數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)根據(jù)阿莫西林和舒巴坦的峰面積制訂標(biāo)準(zhǔn)曲線，以外標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)曲線法分別測(cè)讀阿莫西林和舒巴坦血藥濃度。

2.4 體液濃度測(cè)定方法學(xué)研究 阿莫西林和舒巴坦色譜峰分離良好，空白血漿中雜峰對(duì)阿莫西林和舒巴坦色譜峰無(wú)干擾。見圖1。阿莫西林和舒巴坦血漿溶液濃度與峰面積間呈良好線性關(guān)系，阿莫西林血漿溶液標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍為(0.25～25)mg/L，線性回歸方程為C=1.97×105PA－2.49×104 (PA為峰面積);回歸系數(shù)R2=0.9994（權(quán)重因子為1／C）， 最低檢測(cè)限為0.1mg/L（信噪比>3）。阿莫西林血漿溶液提取回收率(血漿高、中、低濃度/緩沖液高、中、低濃度×100)為（95.74±3.49）%。舒巴坦血漿溶液標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍為(0.25～25)mg/L，線性回歸方程為C=5.44×104PA－9.97×103 (PA為峰面積);回歸系數(shù)R2=0.9958（權(quán)重因子為1／C）， 最低檢測(cè)限為0.1mg/L（信噪比>3）。舒巴坦血漿提取回收率(血漿高、中、低濃度/緩沖液高、中、低濃度×100)為（92.58±16.07）%。測(cè)定方法的精確性：阿莫西林和舒巴坦不同濃度血漿溶液標(biāo)本進(jìn)樣間重復(fù)性測(cè)定結(jié)果的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差（RSD）分別為≤3.92%和≤5.18%；阿莫西林和舒巴坦不同濃度血漿標(biāo)本日內(nèi)測(cè)定結(jié)果RSD分別為≤3.92%和≤5.18%，日間測(cè)定結(jié)果RSD分別為≤4.57% 和≤5.56%。測(cè)定方法準(zhǔn)確性：阿莫西林和舒巴坦不同濃度血漿溶液測(cè)得濃度回收率分別為96.68%～105.70%和96.22%～101.22%。血漿樣品穩(wěn)定性：阿莫西林和舒巴坦高、中、低質(zhì)控血漿濃度標(biāo)本室溫放置至24h后，24h時(shí)阿莫西林不同濃度藥物回收率為91.11%～91.5%。12h時(shí)舒巴坦低質(zhì)控濃度藥物回收率僅為77.02％。24h時(shí)未檢測(cè)到血漿標(biāo)本中舒巴坦藥物濃度。阿莫西林和舒巴坦高、中、低質(zhì)控血漿濃度標(biāo)本預(yù)處理后的標(biāo)本室溫放置24h，24h時(shí)不同濃度阿莫西林回收率為80.90%～87.88%；12h時(shí)不同濃度舒巴坦回收率為64.68%～93.19%。24h時(shí)亦未檢測(cè)到血漿標(biāo)本中舒巴坦藥物濃度。結(jié)果顯示，阿莫西林和舒巴坦HPLC測(cè)定方法特異性、精確性及準(zhǔn)確性均符合衛(wèi)生部有關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)研究原則中生物樣品的分析要求，阿莫西林／舒巴坦血漿標(biāo)本室溫放置時(shí)間不宜超過(guò)9h，預(yù)處理后標(biāo)本室溫放置時(shí)間不宜超過(guò)9h。

2.5 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算及分析 血藥濃度資料、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及統(tǒng)計(jì)學(xué)處理均在微機(jī)上進(jìn)行，采用中國(guó)藥理學(xué)會(huì)數(shù)學(xué)專業(yè)委員會(huì)編制的3P97程序包計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)各項(xiàng)參數(shù)。同時(shí)根據(jù)實(shí)測(cè)值以梯形法計(jì)算AUC，實(shí)測(cè)值計(jì)算血藥高峰濃度（Cmax）。以進(jìn)口品的藥時(shí)曲線下面積為標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算國(guó)產(chǎn)品的相對(duì)生物利用度，用3P97程序包對(duì)國(guó)產(chǎn)品和進(jìn)口品Cmax、AUC0-8和AUC0—∞對(duì)數(shù)值進(jìn)行方差分析，統(tǒng)計(jì)各參數(shù)間的差異，方差分析包括國(guó)產(chǎn)品與進(jìn)口品的兩制劑間、試驗(yàn)周期間、服藥順序間和服藥順序組中受試者間。以SAS／STAT（VER.8.0）統(tǒng)計(jì)軟件包對(duì)T1/2Ka、T1/2Ke、V/f和CLt等主要藥代參數(shù)進(jìn)行方差分析，檢驗(yàn)制劑間差異，非連續(xù)性變量Tmax用中位數(shù)和范圍表示，并經(jīng)等級(jí)排序后用方差分析。以雙單側(cè)t檢驗(yàn)和（1-2α）置信區(qū)間法檢驗(yàn)國(guó)產(chǎn)品和進(jìn)口品生物等效性。檢驗(yàn)顯著性水平為α=0.05。

3 結(jié)果

3.1 藥物濃度及藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 受試者單劑空腹口服國(guó)產(chǎn)品和進(jìn)口品后平均血藥濃度（見圖2、圖3）和主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（見表1、表2）。空腹口服國(guó)產(chǎn)品和進(jìn)口品后的體內(nèi)過(guò)程均符合血管外一室模型。國(guó)產(chǎn)品和進(jìn)口品口服后阿莫西林實(shí)測(cè)平均高峰血藥濃度(Cmax)分別為（12.48±3.05）和（10.86±2.75）mg/L，達(dá)峰中位時(shí)間（Tmax）分別為1.50（1.0，2.0）h和2.0（1.0，4.0）h，平均藥時(shí)曲線下面積 (AUC0～∞) 分別為（33.42±7.58）h·mg/L和（32.71±7.18）h·mg/L。國(guó)產(chǎn)品和進(jìn)口品口服后舒巴坦實(shí)測(cè)平均高峰血藥濃度(Cmax)分別為（8.44±2.43）mg/L和（9.20±3.00）mg/L，達(dá)峰中位時(shí)間（Tmax）分別為2.0（1.0，5.0）h和2.0（0.75，5.0）h，平均藥時(shí)曲線下面積 (AUC0～∞) 分別為（35.31±10.81）h·mg/L和（36.52±12.94）h·mg/L。

3.2 生物利用度及生物等效性

3.2.1 受試品中阿莫西林生物利用度及生物等效性 以進(jìn)口品中阿莫西林藥時(shí)曲線下面積為標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算受試品國(guó)產(chǎn)阿莫西林相對(duì)生物利用度，結(jié)果為(102.47±9.70)％。方差分析結(jié)果表明，國(guó)產(chǎn)片劑與進(jìn)口片劑相比，LogCmax在兩制劑間差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但在試驗(yàn)階段間和服藥順序間的差異無(wú)顯著性(P＞0.05)。LogAUC0-8和LogAUC0-∞在兩制劑間、試驗(yàn)階段間、服藥順序間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。LogCmax、LogAUC0-8和LogAUC0-∞ 在服藥順序組中受試者間差異有顯著性（P＜0.05），除T1/2Ka外，V/f、CLt/f、T1/2Ke等藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在兩制劑間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。國(guó)產(chǎn)品和進(jìn)口品中阿莫西林Tmax中位數(shù)經(jīng)等級(jí)排序后用方差分析結(jié)果兩制劑間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

國(guó)產(chǎn)品和進(jìn)口品中阿莫西林藥代參數(shù)Cmax、AUC0～8及AUC0～∞經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后以雙單側(cè)t檢驗(yàn)分析，結(jié)果顯示兩制劑具有生物等效性；（1-2α）置信區(qū)間法分析結(jié)果表明，國(guó)產(chǎn)片劑中阿莫西林Cmax和AUC0～∞90%可信限分別在107.40％～124.40％和98.50％～105.70％，落在對(duì)照品進(jìn)口片劑70％～143％和80％～125％范圍內(nèi)，此亦表明國(guó)產(chǎn)品和進(jìn)口品中阿莫西林具有生物等效性。

3.2.2 受試品中舒巴坦生物利用度及生物等效性 以進(jìn)口品中舒巴坦匹呋酯藥時(shí)曲線下面積為標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算受試品國(guó)產(chǎn)舒巴坦相對(duì)生物利用度，結(jié)果為(98.61±14.91)％。方差分析結(jié)果表明，國(guó)產(chǎn)片劑與進(jìn)口片劑相比，LogAUC0-8在兩制劑間差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但在試驗(yàn)階段間和服藥順序間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。LogCmax和LogAUC0-∞在兩制劑間、試驗(yàn)階段間、服藥順序間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。LogCmax、LogAUC0-8和LogAUC0-∞在服藥順序組中受試者間差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（P＜0.05），V/f、CLt/f、T1/2Ka、T1/2Ke等藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在兩制劑間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。國(guó)產(chǎn)品和進(jìn)口品中舒巴坦匹呋酯Tmax中位數(shù)經(jīng)等級(jí)排序后用方差分析結(jié)果兩制劑間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

國(guó)產(chǎn)品和進(jìn)口品中舒巴坦藥代參數(shù)Cmax、AUC0～8及AUC0～∞經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后以雙單側(cè)t檢驗(yàn)分析，結(jié)果顯示兩制劑具有生物等效性；（1-2α）置信區(qū)間法分析結(jié)果表明，國(guó)產(chǎn)片劑中舒巴坦Cmax和AUC0～∞90%可信限分別在85.10％～100.90％和92.60％～103.00％，落在對(duì)照品進(jìn)口片劑70％～143％和80％～125％范圍內(nèi)，此亦表明國(guó)產(chǎn)品和進(jìn)口品中舒巴坦具有生物等效性。

3.3 不良事件及安全性評(píng)價(jià) 22名受試者中單劑空腹口服國(guó)產(chǎn)品和進(jìn)口品后分別有3名和2名出現(xiàn)輕度腹瀉1～2次外，其余受試者均無(wú)不良事件發(fā)生。試驗(yàn)前后生命體征檢查、心電圖檢查及各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均未見異常。

4 討論

從體外試驗(yàn)表明，阿莫西林與舒巴坦對(duì)β－內(nèi)酰胺酶產(chǎn)酶菌的抗菌活性極弱，對(duì)產(chǎn)酶大腸桿菌、克氏肺炎桿菌、變形桿菌、綠膿桿菌、粘質(zhì)沙雷菌、產(chǎn)氣桿菌、傷寒桿菌、不動(dòng)桿菌及流感嗜血桿菌的MIC50為16～>256mg/L。以阿莫西林與舒巴坦配伍則可發(fā)揮β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)酶的抑制，從而提高對(duì)產(chǎn)酶菌在體外的抗菌活性，MIC50為0.25～16mg/L，提高了4～64倍以上。從獲得血藥濃度曲線看，受試者體內(nèi)的阿莫西林濃度變化與舒巴坦的濃度變化類似，達(dá)峰時(shí)間、消除半衰期相當(dāng)，說(shuō)明兩種藥物之間具有同步性。同步性的結(jié)果說(shuō)明藥物可以發(fā)揮協(xié)同抗菌作用，有利于藥物的治療。

降低舒巴坦的用量，有利于降低藥物成本和不良反應(yīng)的發(fā)生率，保持復(fù)方制劑的有效性。本試驗(yàn)中，在給藥后采血的時(shí)間段0～8h內(nèi)，藥物仍維持到給藥后的6h，其平均血藥濃度值均在1mg/L以上，有利于臨床疾病的治療。故用于上下呼吸道感染、泌尿道感染、婦科感染、皮膚和軟組織感染等建議成人和12歲以上兒童，每日3次，每次1～2片。

1 卓海通，曹曉梅，曹文，等. 用HPLC—熒光檢測(cè)同時(shí)測(cè)定阿莫西林和舒巴坦匹呋酯鉀濃度.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2000，16(2):111-113. 2 沈錚，張亮，馮艷. HPLC－MS同時(shí)測(cè)定人血漿中阿莫西林和舒巴坦匹呋酯的濃度.中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，3(1):24-27. 3 Haginaka J，Yasuda H， Uno T. High-performance liquid chromatographic assay of clavulanate in human plasma and urine by flurimetric detection. Journal of Chromatography， 1986，377:269-277.