摘要 心房顫動（AF）引起的心房電重構與離子通道、連接蛋白和血管緊張素及其受體的變化有關。本文旨在探討AF引起電重構的離子通道、連接蛋白和血管緊張素及其受體變化的分子生物學基礎。

關鍵詞 心房顫動 電重構 離子通道 連接蛋白 血管緊張素 分子生物學

心房顫動（AF）是心律失常領域的熱點，廣大心電生理專家及臨床心臟科醫生對其發生機制、臨床特點及進行了積極探討，獲得較多可貴的資料。近年來的研究發現，AF及快速心房起搏能引起心房電生理功能的改變，促使AF的發生和維持，這種現象稱為心房電重構，現將其發生的分子生物學機制的近期資料綜述如下:

1、 AF或快速心房起搏引起的心房電重構：

對AF或快速心房起搏引起的心房電重構有較多的研究資料。Morillo等[1]通過動物實驗發現，以400次/分的頻率起搏心房能引起持續AF，且AF引起的快速心房激動是AF引起心房電重構的基礎。隨后許多學者通過快速起搏心房的建立實驗模型，來研究快速起搏所導致的心房電生理的變化，即心房電重構的特點。部分研究證實[2，3]，AF能降低心房的有效不應期（AERP），AF發生數分鐘AERP就會降低，但AERP的降低需持續數天致數周才恢復正常。根據Janse提出的多子波[4] ，AF的發生并維持是由多個子波共存于心房，這些子波圍繞著處于不應期的肌束或肌小島激動，每一個子波在播散過程中可能消失、分裂或與鄰近的子波融合，從而使整個心房激動與收縮處于紊亂狀態，所以發生AF。同時發現，AF的發生與維持與子波的數目有關，即在AF發生的心房中，其AF的發生與維持的基礎是心房能容納至少4-6個折返子波，否則AF不能發生或即使發生亦極易自行終止，而心房所能容納的子波愈多AF亦愈易發生及維持。AF波長等于AERP乘以傳導速度，所以AERP的縮短導致AF波長縮短，這樣心房內所能容納的子波數目增多，AF更容易形成和維持。

2、AF引起心房電重構機制的離子通道的分子生物學基礎

2.1 AF的鉀電流變化的分子生物學基礎

鉀離子通道是廣泛存在、種類繁多、十分復雜的一類離子通道。在人心房肌存在的主要有瞬時外向鉀電流（Ito）和持續外向鉀電流（Iksus）及ATP依賴鉀電流（ATP-dependent K+ current）。瞬時外向鉀電流是動作電位復極早期出現的外向電流，分為兩類：Ito1是復極1期的離子流，Ito2是依賴于肌漿網的Ca離子流。而在人心房肌細胞起主要作用的是Ito1。大量研究證實AF的發生與心房有效不應期的縮短是密不可分的[5，6]。從理論上講，心房肌細胞復極相外向電流的增加才能導致AERP縮短。但周等人[7]發現AF患者心房肌細胞外向鉀電流的兩個主要成分Ito和Iksus在不同去極化電壓下均較竇性心律患者明顯減小。Van wagner等[8]亦發現慢性AF患者左、右心耳Ito的電流密度較竇性心律患者減少。這一矛盾結果是否有其依據呢？許等人[9]對AF患者Ito電重構的分子生物學基礎進行了研究，他們逆轉錄-聚合酶鏈反應（RT-PCR）、免疫組化和免疫電鏡方法檢測竇性心律、陣發性AF、慢性AF患者右心耳組織電壓依賴性kv4.3鉀通道α亞基基因和蛋白進行半定量。發現陣發性AF及慢性AF的kv4.3αmRNA及蛋白的表達水平明顯低于竇律組。而人類Ito1的主要編碼基因是kv4.3α，所以kv4.3αmRNA及蛋白的表達水平明顯降低較好的解釋了AF電重構所導致的Ito1電流密度減少。那么，怎樣解釋kv4.3αmRNA及蛋白的表達水平明顯降低與不應期縮短這一矛盾關系呢？Brudel等[10]認為AF時kv4.3鉀通道基因和蛋白表達下調是機體細胞阻止心房肌電重構AERP縮短而引發的自身適應結果，是一被動過程。也就是說，心房肌電重構AERP縮短通過某種機制觸發Ito1電流變化，以阻止AERP的縮短，具體機制仍不清楚。

等[1]發現，快速起搏犬的心房7小時后可見心房肌線粒體腫脹和肌漿網破裂，這是細胞內鈣超負荷的特征性改變。Leistad等[11]發現急性AF的細胞內鈣離子的含量增加1倍。Ausma等[12]研究發現山羊AF模型的心房肌細胞內質網和線粒體的鈣明顯增多。細胞內鈣離子的過載導致鈣離子內流減少，心房復極的平臺期縮短或消失，所以心房復極時間及AERP亦縮短。目前的研究資料表明[13]，盡管AF時心房電重構導致Ito1及L型鈣電流的減弱，但真正引起AERP縮短的是L型鈣電流的減弱，導致動作電位時程的2相平臺期消失。對于鈣離子通道電重構的分子生物學基礎，張等人[14]采用RT-PCR法檢測風濕性心臟病伴陣發性AF、慢性AF≤6個月和慢性AF>6個月患者心房肌L-型電壓依賴鈣通道α1c亞基的mRNA的表達，發現L-型電壓依賴鈣通道α1c亞基的mRNA在陣發性AF、慢性AF≤6個月和慢性AF>6個月患者心房肌上的表達均有不同程度的下降，尤其以AF>6個月患者心房肌上的mRNA下降最顯著。Lai等[15]研究發現陣發性AF和慢性AF≤6個月患者心房肌上L-型電壓依賴鈣通道α1c亞基的mRNA表達無明顯變化，而慢性AF>6個月患者心房肌上的表達L-型電壓依賴鈣通道α1c亞基的mRNA表達顯著下降。因此認為，慢性AF>6個月患者心房肌上的表達L-型電壓依賴鈣通道α1c亞基的mRNA表達顯著下降是IcaL重構的分子基礎。而陣發性AF和慢性AF≤6個月患者心房肌IcaL下降不是源于鈣通道基因的轉錄水平下降，可能與轉錄后調節異常和/或蛋白降解系統的激活有關，亦可能與L-型鈣通道的電化學特性的變化有關。

2.3 鈉電流變化的分子生物學基礎

鈉電流是普通心肌細胞的快速除極電流，也是心房肌細胞的快速除極電流。AF的發生與顫動波的波長的長短有密切關系，而波長是由傳導速度和心房的不應期決定的。除極電流的大小是傳導速度的一個重要因素，究竟鈉電流在AF的發生起何種角色呢？Wijffels[5]研究發現，心房快速起搏后心房傳導速度明顯減慢，且單個心房肌細胞的鈉電流減弱。而Yue[16]的研究亦得到類似結果，并且發現編碼鈉電流的基因及其通道蛋白的表達明顯降低，且編碼鈉電流基因及其通道蛋白的表達降低與鈉電流減弱相平行，所以他認為AF后的鈉電流減弱是通道數量降低所致。而張等人[14]的研究同前述研究結果不一致，他們發現陣發性AF、慢性AF≤6個月和慢性AF>6個月患者心房肌上編碼鈉通道的基因與竇性心律相比沒有明顯差別。Brudel亦有相同報道，他發現編碼鈉通道的基因在陣發性AF和持續性AF患者的表達沒改變。許多臨床研究表明，AF患者復律后房內傳導速度與竇性心律相比無明顯改變，短陣心房快速刺激前后房內和房間傳導速度無明顯改變。Bosch等[17]對AF患者的心房肌細胞鈉電流進行記錄，亦沒發現有鈉離子流的減弱。