【摘要】 探討高等數(shù)學(xué)課中藥時(shí)曲線的數(shù)學(xué)相關(guān)模型的教學(xué)，說明如何有機(jī)融合數(shù)學(xué)與藥學(xué)知識，加強(qiáng)對學(xué)生應(yīng)用能力與創(chuàng)新意識的培養(yǎng)。

【關(guān)鍵詞】 高等數(shù)學(xué)； 教學(xué)研究； 藥時(shí)曲線； 血藥濃度

隨著科學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展 ，數(shù)學(xué)已滲透到生命科學(xué)、自然科學(xué)、社會科學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域，尤其在中醫(yī)藥學(xué)中，從基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)到臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)，通過建立、分析和應(yīng)用數(shù)學(xué)模型來研究醫(yī)藥學(xué)問題，探索其數(shù)量規(guī)律的例子比比皆是，數(shù)學(xué)素質(zhì)的培養(yǎng)對高等中醫(yī)藥人才培養(yǎng)至關(guān)重要，作為中醫(yī)院校基礎(chǔ)課程的高等數(shù)學(xué)，不僅要使學(xué)生掌握必要的數(shù)學(xué)基礎(chǔ)知識、基本技能 ，更重要是培養(yǎng)學(xué)生一定的應(yīng)用意識與創(chuàng)新能力，適應(yīng)中醫(yī)藥現(xiàn)代化對人才的需求，因此對高等數(shù)學(xué)教學(xué)內(nèi)容大膽整合、更新教學(xué)方法勢在必行，在這方面我們做了一定嘗試，現(xiàn)以醫(yī)藥專業(yè)課程中血管外給藥的藥時(shí)曲線問題為例進(jìn)行闡述。

藥物動(dòng)力學(xué)認(rèn)為病人血管外單次給藥后，藥物進(jìn)入人體，在體內(nèi)經(jīng)歷了吸收、分布、代謝、排泄（即A、D、M、E）4個(gè)過程，藥物在血液中濃度是隨時(shí)間變化而變化的，血藥濃度c可以表示為時(shí)間t的函數(shù)c=c(t)，以時(shí)間為橫坐標(biāo)，血藥濃度為縱坐標(biāo)得到的血藥濃度-時(shí)間曲線稱為藥時(shí)曲線。藥時(shí)曲線對觀察藥效快慢、藥效強(qiáng)弱，及藥物的生物利用度和其他參數(shù)有重要意義。在醫(yī)藥類院校中作為專業(yè)基礎(chǔ)課程的高等數(shù)學(xué)的教材中均有提及，但多為取一個(gè)側(cè)面描述，如藥時(shí)曲線的函數(shù)圖象，或藥物吸收量（AUC）等，數(shù)學(xué)知識與醫(yī)藥學(xué)應(yīng)用有了一定聯(lián)系，但仍舊是傳統(tǒng)上的"取中段"，不見頭尾，學(xué)生只能窺一斑，不能見全貌，如何能引導(dǎo)學(xué)生主動(dòng)找到探索、發(fā)現(xiàn)知識的方法，重溫用數(shù)學(xué)思想解決醫(yī)藥問題的過程呢？我們在學(xué)期中間（講完定積分、微分方程后）進(jìn)行了一次藥時(shí)曲線的討論課。

課前準(zhǔn)備階段。要求學(xué)生在課前查找藥時(shí)曲線、血藥濃度、一級速度、生物利用度、表觀分布容積等藥物動(dòng)力學(xué)的基本概念，要做到理解這些概念，并思考如何得到藥時(shí)曲線？藥物在人體內(nèi)的運(yùn)轉(zhuǎn)速度是恒定的嗎？

課上討論階段。給出血管外給藥后體內(nèi)的吸收與消化過程可建立如下模型： X0 F → Xt Kα → X Ke →

其中：X0 為給藥劑量；F為吸收分?jǐn)?shù)（生物利用度）； Xt為t時(shí)刻吸收部位的藥量; Kα為一級吸收速度常數(shù)；X為體內(nèi)藥量；Ke為一級消除速度常數(shù)。

1 求血藥濃度函數(shù)c(t)

要得到藥時(shí)曲線，可以先求出血藥濃度函數(shù)c(t)，而人體服藥后體內(nèi)的血藥濃度非恒定的。如何求服藥后t時(shí)刻的血藥濃度c(t)？

由藥物動(dòng)力學(xué)相關(guān)知識知道，服藥后t時(shí)刻的體內(nèi)的血藥濃度：

c(t)=t時(shí)刻體內(nèi)藥量X×吸收率F（生物利用度） 表觀分布容積V這里V為表觀分布容積、F為生物利用度，V、F均為常數(shù)，那么t時(shí)刻體內(nèi)藥物含量X該如何求出？經(jīng)學(xué)生討論后得出下面結(jié)論。

在［t，t+Δt］時(shí)間里，體內(nèi)藥物含量ΔX 為： ΔX =吸收部位藥量Xt×吸收速度常數(shù)-體內(nèi)藥量X×消除速度常數(shù)

即ΔX ≈（Xt·Kα-X·Ke)Δt，引導(dǎo)學(xué)生用極限的思想方法，令Δt→0，有dX dt=linΔt→0ΔX Δt=-KαXα-KeX(1)

在［t，t+Δt］ 時(shí)間里，體內(nèi)吸收部位殘留藥量為ΔXα=Xt+Δt-Xt≈XtKαΔt

用極限的思想，令Δt→0 ，dXα dt=linΔt→0ΔXα Δt=-KαXα(2)

由（2）解微分方程，分離變量得Xα=X0e-Kαt（3） 帶入（1），解得： X=KαX0 Kα-Ke(e-Ket-e-Kαt)（4）

得到血藥濃度：

c(t)=KαFX0 V(Kα-Ke)(e-Ket-e-Kαt)（5） 不妨令c(t)=A(e-Ket-e-Kαt)，其中A=KαFX0 V（Kα-Ke)（6）

可以看出血藥濃度與給藥X0 、吸收速度常數(shù)Kα、消除速度常數(shù)Ke 、表觀分布容積V有關(guān)，且顯然與劑量X0、生物利用度F成正比，與表觀分布容積V成反比。

2 做出藥時(shí)曲線圖，討論函數(shù)形態(tài)

引導(dǎo)學(xué)生研究函數(shù)變化情況的有利工具是利用函數(shù)的導(dǎo)數(shù)。根據(jù)血藥濃度函數(shù)一、二階導(dǎo)數(shù)，嘗試從其性態(tài)特征與藥時(shí)曲線圖分析，能得到哪些結(jié)論？

2.1 對（6）求一階導(dǎo)數(shù)，得：

c′(t)=A(-Kee-Ket+Kαe-Kαt)（7）

再令一階導(dǎo)數(shù)為0，求出駐點(diǎn)tm=lnKα Ke Kα-Ke （8）

得到單調(diào)區(qū)間（0，tm ）函數(shù)為增函數(shù)，（tm ，+∞ ）函數(shù)為減函數(shù)，即服藥后，體內(nèi)血藥濃度的變化規(guī)律是：從0到tm血藥濃度不斷增高，tm 以后逐漸減少。

2.2 tm時(shí)刻函數(shù)有最大值cm ，血藥濃度達(dá)到最大，稱cm 為峰濃度，tm 為達(dá)峰時(shí)間。

其中tm 見（8）式，cm=FX0 VeKetm（9）

近一步思考由（8）、（9）能得到cm 、tm 的哪些結(jié)論？若tm 值小說明藥效快；cm 大說明藥效強(qiáng)；tm 值小且cm 大說明藥物吸收快且好；達(dá)峰時(shí)間tm 與Kα、Ke 有關(guān)，與劑量 X0大小無關(guān)；峰濃度cm 與劑量X0 成正比。 2.3 對（6）求二階導(dǎo)數(shù)，得到拐點(diǎn)，其中t0=2lnKα Ke Kα-Ke=2tm，在t0 前曲線為凸曲線，體內(nèi)藥物濃度在減速下降，在t0 后曲線為凹曲線，體內(nèi)藥物濃度在加速下降，t0 時(shí)刻藥物濃度變化速度最小，故若需維持體內(nèi)血藥濃度高于最低有效濃度，一般應(yīng)該在t0 附近給藥。

2.4 當(dāng)t→∞ 時(shí)，c(t)→0 ，時(shí)間軸為其漸近線，說明藥物最終全部從體內(nèi)消除，藥物的副作用小。

2.5 在［0，t］ 時(shí)間內(nèi)的平均血藥濃度 c(t)=〖JF(Z〗t 0 c(t)dt〖JF)〗 t 。

2.6 血藥濃度-時(shí)間曲線下的面積記為AUC，它反映藥物最終的吸收程度。如何求AUC？用積分的思想，列式有： AUC=〖JF(Z〗+∞ 0 c(t)dt〖JF)〗=FX0 KeV(10)

3 擴(kuò)展思考（部分課后完成）

3.1 可以進(jìn)一步討論給藥劑量X0 的增加會引起血藥濃度多大的變化？

3.2 很多時(shí)候病人需要多次用藥，才能達(dá)到和維持有效血藥濃度，如果第二次服藥，之后體內(nèi)的血藥濃度變化情況如何？如何確定給藥間隔時(shí)間、最小有效濃度、中毒濃度？

3.3 若經(jīng)過實(shí)驗(yàn)測出某藥物服用后各時(shí)間的血藥濃度，如何得到血藥濃度函數(shù)與藥時(shí)曲線？需要求出藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)Kα 、Ke 、tm ，如何求參數(shù)Kα 、Ke 、tm ？向?qū)W生說明對于多數(shù)血管外給藥的常用劑型，一般Kα>Ke ，若t充分大，c(t)=A(e-Ket-e-Kαt) 中的Ae-Kαt→0 ，則c(t)=Ae-Ket 。

對上式兩邊取對數(shù)，建立血藥濃度-時(shí)間半對數(shù)曲線，可以研究其藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，希望有興趣的學(xué)生繼續(xù)研究。

用上面教學(xué)方式進(jìn)行有關(guān)藥時(shí)曲線與血藥濃度的教學(xué)時(shí)，把高等數(shù)學(xué)中的極限、導(dǎo)數(shù)、積分、微分、連續(xù)函數(shù)的平均值等內(nèi)容與藥學(xué)知識融合在一起，學(xué)生反響強(qiáng)烈，他們自己推導(dǎo)出血藥濃度函數(shù)公式并討論出各種結(jié)果后，對數(shù)學(xué)思想方法的應(yīng)用有了切身體會，這也是學(xué)生在原有知識基礎(chǔ)上的“創(chuàng)新”與應(yīng)用，他們覺得原本枯燥抽象的數(shù)學(xué)知識竟然與他們的專業(yè)課有這么深的聯(lián)系，進(jìn)而激發(fā)了其繼續(xù)學(xué)習(xí)數(shù)學(xué)的興趣。

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