作者：王傳棟，王晶，王勤，劉陽

【摘要】 主要綜述了丙交酯、乙交酯或ε-己內酯與親水性的聚乙二醇、氨基酸、N-乙烯基吡咯烷酮和聚乙烯醇等親水性物質進行嵌段或接枝共聚合反應，制備具有親水性、溫敏性或PH敏感性的共聚物。為緩控釋藥物、組織工程和體內植入器械提供組織相容性好、保持蛋白藥物活性、無毒的生物醫用材料。

【關鍵詞】 聚乳酸;聚乳酸羥基乙酸;聚己內酯;脂肪族聚酯;親水性;改性;共聚合;聚乙二醇;氨基酸;N-乙烯基吡咯烷酮;聚乙烯醇

Abstract：To modify hydrophilicity of Aliphatic polyester biomaterials， the copolymerizations of lactide， glycolide or ε-caprolactone with Polyethylene glycol， amino acids，N-vinylpyrrolidone or polyvinyl alcohol are reviewed， and the hydrophilic， thermosensitive or PH-sensitive copolymers are prepared. The copolymers have the characterestics of good tissue compatibility， retained protein drug active and nontoxicity. These biomedical materials are suitable for delayed release system， tissue engineering and implant device in vivo.

Key words：Polylactic acid;Poly(lactide-co-glycolide);Polycaprolactone;Aliphatic polyester;Hydrophilicity;Modification;Copolymerization;Polyethylene glycol;Amino acid;N-ethelen pyrolidone;Polyvinyl alcohol

1 引 言

脂肪族聚酯類生物可降解材料，如聚乳酸、聚羥基乙酸、聚ε-己內酯及其共聚物是目前國內外的研究熱點之一，這類材料具有良好生物相容性、無毒性及體內的生物可降解性，已成為醫療領域重要的生物材料之一，尤其是在組織工程、緩控釋制劑、醫療器械等方面得到廣泛應用，如縫線、骨固定材料(骨釘、骨接板)、骨修復材料、緩控釋藥物的賦形劑(微球、藥棒、凝膠、膜片劑)、組織工程細胞生長支架材料等。作為脂肪族聚酯類生物可降解材料，由于其結構上的疏水性，使其與細胞、組織的親和性變低，不利于種子細胞在支架中的生長;作為蛋白類藥物的釋放控制基質，由于在制備微球過程中需要加熱和采用有機溶劑，容易引起蛋白藥物的失活或變性，因此，在醫學上的應用受到一定的限制。針對脂肪族聚酯類材料的疏水性問題，國內外的學者，對其進行了大量的親水性研究工作，在聚酯主鏈上接入親水性基團，或在親水性材料上接入聚酯類鏈等，現分述如下。

2 聚乙二醇的共聚合改性

脂肪族類聚酯材料常用的共聚合改性分為嵌段共聚和接枝共聚，疏水性鏈段，如聚乳酸(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯乙交酯(PLGA)和聚ε-己內酯(PCL)，稱為A鏈段;親水性鏈段，如聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯(PEO)、單甲氧基封端的聚乙二醇(MPEG)和環氧封端的聚乙二醇(EPEG)，稱為B鏈段。嵌段共聚物分為ABA和BAB結構;接枝共聚物為A-g-B。

聚乳酸類材料的共聚合改性，聚合過程對水分比較敏感，所用的原料及器皿都要進行干燥處理，并且用惰性氣體氮氣或氬氣保護。

溫敏型共聚物中親水性基團PEG、MPEG和EPEG，其分子量一般在2 000以下。共聚物中鏈節的親水性PEG>GA>CL>LGA>LA。

2.1 A-B-A型共聚物

PLA-PEO-PLA和 PLGA-PEO-PLGA(LA/GA=1)共聚物[1]采用三異丙基氧鋁作催化劑，左旋丙交酯(L-LA)、乙交酯(GA)和PEO(分子量6 000或10 000)進行共聚合反應制備。從平衡吸水率看出，PLA和PLGA在100 min內的吸水率6%～7%，對PLA-PEO-PLA和PLGA-PEO-PLGA共聚物，隨著PEO鏈節比例的增加，其吸水率由70%增加到200%。

溫敏型PLGA-PEG-PLGA共聚物ReGel○R[2] 以辛酸亞錫作催化劑，聚乙二醇PEG1000，丙交酯(D，L-LA)和GA[D，L-LA/GA=3/1(mol)]共聚合反應制備。用PEG1450，D，L-LA/GA摩爾比4:1合成ReGel○R-2。ReGel○R的低臨界溶解溫度(LCST)為13.6℃，ReGel○R-2的LCST為30℃。ReGel○R對難溶性藥物有較明顯的增溶作用，環孢素A和紫杉醇的溶解性分別增加400倍和2000倍，紫杉醇的溫敏凝膠劑OncoGel○R正在進行Ⅱ期臨床研究。

溫敏型PCL-PEG-PCL(PCEC)聚合物[3]用辛酸亞錫作催化劑，PEG和ε-己內酯(ε-CL)進行開環共聚合制備。當共聚物PCL/PEG比例在0.5～2.0時，水溶液具有溫度響應的溶膠-凝膠轉變;當PCL/PEG比值達到2.5時，共聚物的疏水性增加，不溶于水。隨著共聚物分子量的增加，聚合物的臨界凝膠溫度下降。對PCL1000-PEG1000-PCL1000進行研究，當PCEC水溶液濃度>15%時，顯示可逆的溶膠-凝膠相轉變。當溶液濃度為20%時，10℃下為溶膠，37℃下為凝膠，50℃下又變成溶膠。

使用乳酸鋅作催化劑，PEG引發ε-CL和D，L-LA進行開環聚合反應，制備PCLA-PEG- PCLA共聚物[4]。當CL/LA =0.79/0.21，隨著共聚物中PEG鏈節分子量的增加，共聚物釋放5-Fu的速率加快。這是因為PEG鏈節分子量的增加，聚合物的水潤濕性、溶脹性增加，促進了藥物的傳遞。當PEG分子量相同時，隨著CL/LA比例的增加，釋放量增大。

可注射P(CLGA)PEGP(CLGA)溫敏水凝膠[5]，使用PEG(Mn =1 540)、GA、εCL和辛酸亞錫進行開環聚合反應制備。當GA/CL比值相同，隨著PEG/P(CL-GA)比例的增加，親水性增強，凝膠化溫度升高。當PEG/P(CL-GA)比值相同，GA/CL比例由0.08增加到0.11，共聚物的凝膠化溫度升高;當GA/CL比例下降，凝膠化溫度降低。

2.2 BAB型聚合物

BAB聚合物，采用兩步法合成，首先用單甲氧基封端的PEG(MPEG)與LA、GA或εCL制備兩嵌段共聚物，然后用六次亞甲基二異氰酸酯(HMDI)進行偶聯反應，制備PEG鏈在兩端的共聚物。

PEG-PLGA-PEG共聚物(PELGE)[6]，首先用D，L-LA、GA、MPEG和辛酸亞錫進行共聚合反應，制備PEG-PLGA二嵌段共聚物。然后將PEG-PLGA與HMDI進行偶聯反應，在甲苯中60 °C下反應12 h，回流6 h，得到PELGE聚合物。隨著MPEG含量增加，共聚物PELGE的表面能增加，表面能越大，表面的親水性越強。

溫敏PEG-PCL-PEG (PECE)共聚物[7]，首先使用辛酸亞錫為催化劑，MPEG引發εCL開環聚合反應，獲得PEG-PCL二嵌段共聚物。然后將PEG-PCL與HMDI 80℃下反應6 h，得兩親性的PECE。共聚物水溶液具有溫度依賴性的溶膠-凝膠轉變(低轉變)和凝膠-溶膠轉變(高轉變)。當PEG的分子量相同時，PCL嵌段分子量由2 000增加到2 200時，LCST由35℃下降到31℃。當PEG/PCL比值不變，共聚物分子量由3 300增加到4 500時，水溶液的濃度為30%時，LCST由31℃上升到38℃，最高臨界凝膠溫度由45℃升高到51℃。

PEG-PLA-PEG共聚物[8]，將MPEG(Mn=5 000)、LA和辛酸亞錫在甲苯溶液中反應，制備PEG-PLA，然后與HMDI的甲苯混合物在60℃加熱10 h，140℃加熱回流制備。

2.3 A-g-B型聚合物

使用環氧封端的聚乙二醇甲基醚(n=3)、L-LA和催化劑AlEt3·0.5H2O進行接枝共聚合反應得到PLLA-g-PEG[9]。接枝PEG到PLLA對降低結晶度非常有效，當產品的接枝率達到28.6%時，共聚物就沒有結晶性。

溫敏型PLGA-g-PEG接枝共聚物[10]，用環氧封端的聚乙二醇(EPEG)、MPEG，甲苯恒沸蒸餾，除去殘留水分，加入D，L-LA、GA和辛酸亞錫，120℃下反應24 h制備。PLGA-g-PEG水溶液室溫以下是溶膠，根據聚合物濃度的不同，在25～30℃范圍內發生溶膠-凝膠轉變，凝膠相一直保持到45℃，高于45℃，又發生凝膠-溶膠轉變，形成溶膠。在大鼠皮下注射聚合物水溶液(29%)，凝膠呈圓形，而不是分散的片型，表明溶膠在體內快速凝膠化，材料可用作原位凝膠形成裝置。

2.4 星形聚合物

星核相連的為親水基團PEO，末端為疏水性PLGA鏈節的星形共聚物[11]：將4臂或8臂的多臂聚氧乙烯、AlEt3、L-LA和GA在甲苯溶液中，70℃下反應72～96 h，得4臂或8臂的PEObPLGA星形嵌段共聚物。體外降解性能研究表明，與線形ABA三嵌段共聚物的快速侵蝕相比，共聚物在初始的2～3周內降解緩慢、質量損失較少，這是因為共聚物中PEO-PLGA鍵的斷裂較少，3周后星形聚合物的降解速度加快。

星核相連的為疏水基團PLLA，末端為親水性PEO鏈節的星形共聚物[12]：首先用MPEG(Mn=2 000)、琥珀酸酐、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和三乙胺溶于二氧雜環己烷中，室溫下反應24 h，制備羧基封端的單甲氧基聚氧乙烯(CMPEO)。然后將二季戊四醇、L-LA和辛酸亞錫，在125℃下聚合24 h，得六臂星形聚乳酸6sPLLA。再將6sPLLA、CMPEO、二環己基碳二亞胺和DMAP溶于無水二氯甲烷中，室溫反應24小時，得6sPLLA-b-PEO六臂嵌段共聚物。共聚物中PLLA和PEO是相互作用的，PLLA和PEO段結晶度通過支化臂數量和每段的臂長來調節。

3 氨基酸的共聚合改性

聚乳酸類材料的氨基酸改性是先將氨基酸制成嗎啉二酮衍生物環體或N-羧酸酐，再與丙交酯、含活性端基的聚丙交酯、PLA-PEG或乳酸亞硫酸酯酐進行共聚合反應，或幾種單體直接進行共聚合反應。氨基酸的共聚合過程所用的原料和儀器同樣需要干燥，玻璃器皿要進行硅烷化處理(110°C，24 h)，氮氣或氬氣保護。

3.1 嗎啉二酮衍生物環體的共聚合改性

3.1.1 賴氨酸

采用N(羰基芐氧基)L賴氨酸和D-丙氨酸合成3[N(羰基芐氧基)L賴氨?；鵠6甲基2，5嗎啉二酮環體[13]，在辛酸亞錫催化下與LLA進行開環共聚合反應，脫除芐氧基保護基，得到乳酸-賴氨酸共聚物[P(LA-Lys)]。體外降解試驗表明，當共聚物和PLA的分子量均下降到起始分子量的50%時，所用的時間分別為5周和15周，共聚物的快速降解，是賴氨酸的親水性和對PLA的結晶度破壞所致。

3.1.2 天冬氨酸

乙醇酸-天冬氨酸共聚物P(Glc-Asp)的合成方法[14]，首先，由天冬氨酸、乙醇酸為原料合成嗎啉二酮衍生物(3S)-3-[(芐氧羰基)甲基]嗎啉-2，5-二酮，然后在辛酸亞錫催化下進行開環聚合。脫除芐氧基保護基后，得P(Glc-Asp)。共聚物中含有大量羧基，在水中能完全溶解。

用β-芐酯保護天冬氨酸的嗎啉二酮單體(BMD)、L-LA和辛酸亞錫催化聚合制備了聚(L-乳酸-乙醇酸-β-芐基-天冬氨酸)[P(LLA-BMD)]共聚物[15]。BMD與L-LA以很大的比例進行共聚，由于嗎啉二酮的親水性較強，可以通過調節兩者比例，獲得具有適當親水性的材料。對P(LLA-BMD)]的體外降解性能研究表明[16]，與PLGA作對照，PLGA吸水性為4%，P(LLA-BMD)吸水性為20%。P(LLA-BMD)鏈上，存在大量氨基，使得聚合物親水性更強。聚合物分子量降低，共聚物鏈變短，水分子更容易進入聚合物鏈，導致吸水性的增加。

使用乙醇酸(Glc) 和芐基保護的天冬氨酸Asp(OBzl)合成環羧肽嗎啉二酮衍生物cyclo[GlcAsp(OBzl)][17]，然后在辛酸亞錫催化下，與DLLA進行開環聚合，得到Poly{[Glc-Asp(OBzl)]-DL-LA)}共聚物。用三氟甲磺酸-苯甲硫醚/三氟醋酸脫保護基，得到poly[(Glc-Asp)-DL-LA](PGD-DL-LA)。PGD-DL-LA與MPEG在4-二甲基氨基吡啶、二環己基碳化二亞胺和二氯甲烷存在下發生接枝反應，得到PGD-DL-LA-g-PEG共聚物。共聚物的水溶液具有溶膠-凝膠轉變特性，特定PEG鏈長和組成的共聚物水溶液(20%)，在33℃發生瞬間凝膠。在不改變水凝膠的物理機械強度的情況下，調節PEG的鏈長和聚合物的組成可以調節共聚物的溶膠-凝膠溫度從33℃到51℃。

3.1.3 絲氨酸

聚(乙醇酸L絲氨酸)，聚(乙醇酸L絲氨酸L乳酸)或聚(乙醇酸L絲氨酸己內酯)[18]，首先用絲氨酸、醋酸合成3芐氧基L絲氨酸嗎啉2，5二酮環體。然后，用辛酸亞錫作催化劑，進行開環均聚合，或與LLA、εCL開環共聚合。這些聚合物含有活性功能基團-絲氨酸鏈上的羥基。絲氨酸活性基團與丙烯酰氯反應，連接上功能化的丙烯酸酯基團，光聚合形成交聯的凝膠。

用乙交酯和O芐基L絲氨酸制備N溴乙酰基-芐基絲氨酸[19]，在碳酸氫鈉和二甲基甲酰胺存在下成環反應，60℃反應36 h，得環縮肽cyclo[Glc-Ser(OBzl)]。然后與LA在辛酸亞錫下進行開環聚合，得淺黃色固體poly{[Glc-Ser(OBzl)]-LA}。用三氟甲磺酸-苯甲硫醚/三氟醋酸在0 °C脫保護基，得白色P[(Glc-Ser)-LA]固體。在P[(Glc-Ser)-LA]含羥基的側鏈上，由辛酸亞錫作催化劑，丙交酯進行開環接枝聚合，得到梳型PLA聚合物。

3.1.4 半胱氨酸

先用對甲氧芐基氯(MBzl-Cl)來保護半胱氨酸的巰基[20]，合成嗎啉二酮衍生物環體Cyclo[Glc-Cys(MBzl)]，然后用辛酸亞錫作催化劑，與LA共聚合得到P{LA-[Glc-Cys(MBzl)]}。脫保護基后，得到P[LA-(Glc-Cys)]。對材料的接觸角研究表明，PLA接觸角為75°，當共聚物中半胱氨酸摩爾比由3%增加到12.5%時，接觸角由72°下降到67°，隨著(Glc-Cys)單元的含量增加，共聚物的接觸角降低，材料的潤濕性增加。

3.2 N-羧酸酐的共聚合反應

3.2.1 賴氨酸

采用N芐氧基羰基L賴氨酸(εNcbzLLys)和二(三氯甲基)碳酸酯制備εN芐氧基羰基L賴氨酸N羧酸酐(εNcbz LLysNCA)[21]，與PCL和二異丙基胺基鋰在低溫70℃～-40℃反應制備PCLgP(NZLys)，去保護基，得到聚ε己內酯g聚L賴氨酸(PCLgPLL)。由于聚賴氨酸側鏈伯胺的質子化作用，PCLg PLL是一種多堿的水溶性物質，pKa為10.2。

用乳酸在氯化銅催化下與亞硫酰氯反應制備乳酸亞硫酸酯酐(LAAS)[22]，然后與εNcbzLLysNCA在三乙胺引發下聚合，50℃反應72 h，得聚(D，L乳酸bL賴氨酸)P(LALys)。

將LAAS、NcbzLLysNCA、MPEGNH2 (1:1:1)和二氧雜環己烷混合，50℃下反應72 h，得到白色固體PELAcbzLys，脫保護基，得到乳酸乙二醇賴氨酸共聚物(PELALys)[23]。共聚物PELALys溶于水、甲醇和乙醇，略溶于丙酮、DMSO、二氧雜環己烷，不溶于二氯甲烷和三氯甲烷。

3.2.2 天冬氨酸

使用β芐基L天冬氨酸[Asp(OBzl)]與二(三氯甲基)碳酸酯，四氫呋喃作溶劑，40℃反應2 h，制備β芐基L天冬氨酸N羧酸酐[Asp(OBzl)NCA]，然后與PLLAPEOPLLA在二氧雜環己烷中40℃反應24 h，得到 PLLA PEO PAsp(OBzl)三元共聚物[24]。用HBr/HOAc脫除芐基，得乳酸-乙二醇天冬氨酸三元共聚物PLLAPEOPAsp。細胞種植試驗表明，PLLAPEO PAsp/PLGA(25/75)混合物細胞生長的支持特性比PLGA(75/25)要好。

用特丁基氧基羰基(Boc)保護氨基乙醇的氨基，引發乳酸的聚合，脫保護得到氨基封端的聚乳酸PLA-NH2，然后與Asp(OBzl)-NCA在40℃下聚合24 h，溶劑為氯仿，得到PAsp(OBzl)bPLA，脫保護基，得PAspbPLA[25]。PAspbPLA二嵌段共聚物在水中形成膠束，疏水性PLA為核，親水性、PH敏感的PAsp為殼。殼層覆蓋具有活性的、PH敏感的羧基，能與特殊的導引配基進行化學修飾，顯示PH敏感的智能特性。

3.2.3 谷氨酸

采用LLA與MPEG，在辛酸亞錫存在下，開環聚合制備PEGPLAOH，與N叔丁氧基羰基L苯丙氨酸(PheBOC)反應，制備PEGPLANH2，與N羧酸酐γ芐基L谷氨酸(BGLNCA) 30℃反應72 h，得到PEGPLAPBGL[26]。氫化催化脫保護基，得PEGPLAPGL。在PEGPLAPGL側鏈的活性羧基與N羥基琥珀酰亞胺NHS反應，然后接枝上RGD，得到PEGPLAPGL/RGD。含有PEG PLAPGL/RGD基質，能改進細胞粘附和擴展能力，促進人軟骨細胞的增殖。

3.3 直接共聚合

在不使用催化劑的情況下，直接將天冬氨酸、LLA和GA進行共聚合反應，溫度控制在180℃，2.5 h后，減壓到400 Pa，降溫到160℃，反應21 h，得到天冬氨酸-乳酸共聚物(PAL)或聚天冬氨酸-乳酸-乙醇酸共聚物(PALG)[27]。體外降解試驗表明，隨著共聚物中Asp比例增加，聚合物重量損失增加。當Asp/LA(或LA+GA)比例相同時，PALG降解速率比PAL快，表明親水性的GA加快了聚合物水解。對于PAL1/12共聚物水溶液，開始時親水性的Asp基團使共聚物溶于水，聚合物進一步降解，引起了Asp鏈節的解離，聚合物中疏水的LA鏈段逐漸增加，上清液出現渾濁，達到一定的量后出現沉淀，取沉淀分析，重均分子量是初始值80%，Asp/LA比列升為1/17.2。

4 其它水溶性聚合物共聚合改性

4.1 聚乙烯吡咯烷酮

用甲基丙烯酸羥乙酯HEMA做引發劑，在辛酸亞錫催化下進行LA的開環聚合反應，制備末端為雙鍵的功能化聚乳酸大分子單體(PLA—HEMA)，然后與N乙烯基吡咯烷酮(NVP)，在偶氮二異丁腈引發下進行自由基溶液共聚，合成了具有親水性PVPPHEMAgPLA的接枝共聚物[28]。共聚物薄膜的接觸角測定表明，隨著NVP用量增大，表面接觸角下降，且明顯低于相應的PLA膜，接枝共聚物的親水性隨NVP用量增加而提高。

以端羥基聚乳酸和ε溴代丙酰溴為原料，制備了溴端基聚乳酸;再以其為大分子引發劑，以溴化亞銅/2，2'聯吡啶為催化體系進行NVP的原子轉移自由基聚合，得到兩親性嵌段共聚物PVPPLAPVP[29]。兩親性嵌段共聚物在水中形成球狀膠束，為一殼多核的結構，PVP鏈段在水中形成舒展的殼，起穩定膠束作用，而PLA的疏水作用相互聚集成核。

在辛酸亞錫催化下，用PEG和LA進行開環聚合，制備PLAPEGPLA，然后與丙烯酰氯反應，得到丙烯酸酯封端的PLAPEGPLA生物交聯劑，然后以生物交聯劑、PLAHEMA和NVP為原料，偶氮二異丁腈為引發劑，合成了新型可生物降解兩親性交聯共聚物[30]。在固定交聯劑用量時，隨PLAHEMA/NVP比值的增大，共聚物膜的表面接觸角明顯升高，親水性隨LAHEMA用量增加而下降。

4.2 聚乙烯醇

用辛酸亞錫作催化劑，聚乙烯醇骨架與LA和GA進行接枝共聚合反應，130℃反應3 h，得到PVAgPLA或PVAgPLGA梳型聚合物[31-32]。側鏈PLGA的分子量與主鏈PVA的投料量相關，PVA投料比例低， 引發聚合反應的中心較少，得到分子量較高的接枝共聚物 (HMWPVAgPLGA)，側鏈PLGA約64個重復單元;增加PVA的投料比，PVAOH數量多，接枝到PVA上的PLGA鏈就短，得到分子量相對低的共聚物LMWPVAgPLGA，PLGA的鏈長約6個二聚體。PVA主鏈分子量增加，PLGA側鏈的數量增多，導致聚合物的Mw相應增加。

腐蝕和降解試驗表明，HMWPVAgPLGA與線性高分子量的PLGA相比，由于HMWPVAgPLGA開始水解鍵的解離不明顯，質量損失有明顯的初始延遲期，然后表現出與高分子量PLGA相同的降解速率。LMW PVAgPLGA降解和腐蝕變化是較明顯的，沒有初始延遲期，側鏈的解離處于恒定速率。短的PLGA鏈能快速解離并溶于水，能從降解裝置上快速轉移，避免酸性累積，適用于敏感蛋白質類藥物的釋放系統。

5 馬來酸酐及有機二胺共聚合改性

用聚乳酸、馬來酸酐和過氧化二苯甲酰，100℃下反應20 h，得到改性的聚乳酸(MPLA)[33]，馬來酸酐是一種在生物體內可正常代謝的多官能團物質。馬來酸酐用其雙鍵接枝到PLA分子上，分子中的酸酐鍵將會增大材料的親水性。對大鼠成骨細胞在PLA、MPLA表面能粘附性能進行研究表明[34]，MPLA的粘附力比PLA大，說明MPLA是一種性能較好的成骨細胞支撐材料。

將MPLA中的酸酐基團與乙二胺中的NH2發生N?；磻?，得到EMPLA[35]。然后將成骨細胞接種在EMPLA上的細胞形態表現較成熟[36]，細胞增殖力較強，使細胞更快地分化成熟。EMPLA中豐富的NH2和COOH，提高了材料的親水性，它增強了成骨細胞的黏附和生長。

將馬來酸酐與乙二醇溶在甲苯中，加入對甲基苯磺酸，真空下100℃反應24 h，得亞乙基馬來酸酯預聚物PEMA(馬來酸乙二醇共聚物)。將預聚物和LA在辛酸亞錫的催化下，真空下160℃共聚合反應48 h，得亞乙基馬來酸酯-乳酸共聚物PEMLA[37]。PEMLA吸水率約30%，PLA吸水率21%， PEMLA的親水性和彈性都增加。