摘 要:生物信息學(xué)的蓬勃發(fā)展已使醫(yī)學(xué)研究由宏觀逐步探索到微觀。醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)作為一門醫(yī)學(xué)院校的基礎(chǔ)課程，其理論和方法在醫(yī)學(xué)研究的新要求下其理論和方法也有了新的發(fā)展與應(yīng)用。將生物信息學(xué)知識帶入醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)課堂教學(xué)，介紹醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)的新發(fā)展，不但能使學(xué)員了解到本學(xué)科的前沿研究內(nèi)容，有效地激發(fā)學(xué)員的學(xué)習(xí)興趣，還能使他們掌握生物信息學(xué)研究的工具，提高今后從事醫(yī)學(xué)科研工作的能力。 關(guān)鍵詞: 生物信息學(xué) 醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué) 課堂教學(xué) 生物信息學(xué)融合了生物技術(shù)、計算機(jī)技術(shù)、數(shù)學(xué)和統(tǒng)計學(xué)的大量方法，已逐漸成為發(fā)現(xiàn)生命過程中所蘊(yùn)涵知識的一門重要學(xué)科。其基本問題主要包括：DNA分析、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分析、分子進(jìn)化。醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)作為醫(yī)科院校的基礎(chǔ)課程之一，長期以來其理論和方法就廣泛應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的各類研究中。隨著生物新技術(shù)的誕生，在推動生物信息學(xué)發(fā)展的同時，醫(yī)學(xué)研究對象也由宏觀的病人、生物組織拓展到微觀的基因領(lǐng)域，所面對的實驗數(shù)據(jù)在性質(zhì)和結(jié)構(gòu)上也都有所不同，這對醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)的應(yīng)用提出了新的更高的要求。 目前，醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)的很多原理和方法已成功地應(yīng)用于這些新研究之中，并在此基礎(chǔ)之上有了新的發(fā)展和改進(jìn)。如概率分布的知識與序列相似性分析、蛋白質(zhì)分類等技術(shù)密切相關(guān)；方差分析、非參數(shù)檢驗方法經(jīng)改進(jìn)和結(jié)合后在基因表達(dá)數(shù)據(jù)的前期分析中發(fā)揮了較好的作用；而聚類分析、判別分析、相關(guān)分析這些大家所熟知的統(tǒng)計學(xué)方法更是在基因分類和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的建立中得到了廣泛的應(yīng)用。在進(jìn)行醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)課堂教學(xué)時加入生物信息學(xué)方面的應(yīng)用實例，不僅可以使學(xué)員了解本學(xué)科研究的前沿和醫(yī)學(xué)、生物信息學(xué)研究的新發(fā)展，還可以提高學(xué)員對于醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)理論學(xué)習(xí)的興趣，掌握先進(jìn)的生物實驗數(shù)據(jù)分析方法，提高今后從事醫(yī)學(xué)科研的能力。下面，本文在回顧醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)授課主要內(nèi)容的基礎(chǔ)上，就醫(yī)學(xué)和生物信息學(xué)中的可能應(yīng)用舉例如下： 一、概率分布 概率分布（probability distribution）是醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)中多種統(tǒng)計分析方法的理論基礎(chǔ)。授課內(nèi)容一般包括：二項分布、Possion分布、正態(tài)分布、t分布、F分布等。 借助概率分布常常可以幫助我們了解生命指標(biāo)的特征、醫(yī)學(xué)現(xiàn)象的發(fā)生規(guī)律等等。例如，臨床檢驗中計量實驗室指標(biāo)的參考值范圍就是依據(jù)正態(tài)分布和t分布的原理計算得到；許多醫(yī)學(xué)試驗的“陽性”結(jié)果服從二項分布，因此它被廣泛用于化學(xué)毒性的生物鑒定、樣本中某疾病陽性率的區(qū)間估計等；而一定人群中諸如遺傳缺陷、癌癥等發(fā)病率很低的非傳染性疾病患病數(shù)或死亡數(shù)的分布，單位面積（或容積）內(nèi)細(xì)菌數(shù)的分布等都服從Poisson分布，我們就可以借助Poisson分布的原理定量地對上述現(xiàn)象進(jìn)行研究。 在生物信息學(xué)中概率分布也有一定應(yīng)用。例如，Poisson分布可以用于基因（蛋白質(zhì)）序列的相似性分析。被研究者廣泛使用的分析工具BLAST (Basic Local Alignment Search Tool)能迅速將研究者提交的蛋白質(zhì)（或DNA）數(shù)據(jù)與公開數(shù)據(jù)庫進(jìn)行相似性序列比對。對于序列a和b，BLAST發(fā)現(xiàn)的高得分匹配區(qū)稱為HSPs。而HSP得分超過閾值t的概率P(H(a，b)>t)可以依據(jù)Poisson分布的性質(zhì)計算得到。 二、假設(shè)檢驗 假設(shè)檢驗（hypothesis）是醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)中統(tǒng)計推斷部分的重要內(nèi)容。假設(shè)檢驗根據(jù)反證法和小概率原理，首先依據(jù)資料性質(zhì)和所需解決的問題，建立檢驗假設(shè)；在假設(shè)該檢驗假設(shè)成立的前提下，采用適當(dāng)?shù)臋z驗方法，根據(jù)樣本算得相應(yīng)的檢驗統(tǒng)計量；最后，依據(jù)概率分布的特點和算得的檢驗統(tǒng)計量的大小來判斷是否支持所建立的檢驗假設(shè)，進(jìn)而推斷總體上該假設(shè)是否成立。其基本方法包括：u檢驗、t檢驗、方差分析（ANOVA）和非參數(shù)檢驗方法。 假設(shè)檢驗為醫(yī)學(xué)研究提供了一種很好的由樣本推斷總體的方法。例如，隨機(jī)抽取某市一定年齡段中100名兒童，將其平均身高（樣本均數(shù)）與該年齡段兒童應(yīng)有的標(biāo)準(zhǔn)平均身高（總體均數(shù)）做u檢驗，其檢驗結(jié)果可以幫助我們推斷出該市該年齡段兒童身高是否與標(biāo)準(zhǔn)身高一致，為了解該市該年齡段兒童的生長發(fā)育水平提供參考。又如，醫(yī)學(xué)中常常可以采用t檢驗、秩和檢驗比較兩種藥物的療效有無差別；用?2檢驗比較不同治療方法的有效率是否相同等等。 這些假設(shè)檢驗的方法在生物實驗資料的分析前期應(yīng)用較多，但由于研究目的和資料性質(zhì)不同，一般會對某些方法進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整和結(jié)合。 例如，基于基因芯片實驗數(shù)據(jù)尋找差異表達(dá)基因的問題。基因芯片（gene chip）是近年來實驗分子生物學(xué)的技術(shù)突破之一，它允許研究者在一次實驗中獲得成千上萬條基因在設(shè)定實驗條件下的表達(dá)數(shù)據(jù)。為了從這海量的數(shù)據(jù)中尋找有意義的信息，在對基因表達(dá)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析的過程中，找到那些在若干實驗組中表達(dá)水平有明顯差異的基因是比較基礎(chǔ)和前期的方法。這些基因常常被稱為“差異表達(dá)基因”，或者“顯著性基因”。如果將不同實驗條件下某條基因表達(dá)水平的重復(fù)測量數(shù)據(jù)看作一個樣本，尋找差異表達(dá)基因的問題其實就可以采用假設(shè)檢驗方法加以解決。 如果表達(dá)數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布，可以采用t-檢驗（或者方差分析）比較兩樣本（或多樣本）平均表達(dá)水平的差異。 但是，由于表達(dá)數(shù)據(jù)很難滿足正態(tài)性假定，目前常用的方法基于非參數(shù)檢驗的思想，并對其進(jìn)行了改進(jìn)。該方法分為兩步：首先，選擇一個統(tǒng)計量對基因排秩，用秩代替表達(dá)值本身；其次，為排秩統(tǒng)計量選擇一個判別值，在其之上的值判定為差異顯著。常用的排秩統(tǒng)計量有：任一特定基因在重復(fù)序列中表達(dá)水平M值的均值 ；考慮到基因在不同序列上變異程度的統(tǒng)計量 ，其中，s是M的標(biāo)準(zhǔn)差；以及用經(jīng)驗Bayes方法修正后的t-統(tǒng)計量： ，修正值a由M的方差s2的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差估計得到。