【摘要】 總結(jié)近20年來乳腺癌保乳手術(shù)原發(fā)灶切緣評估處理的主要臨床證據(jù)，并詳細(xì)介紹了評估方法。

【關(guān)鍵詞】 乳腺腫瘤

乳腺癌保乳手術(shù)切緣（margin）是指原發(fā)灶切除后標(biāo)本的邊緣與癌組織間的鏡下最短距離。獲得原發(fā)灶切除后陰性切緣是乳腺癌保乳手術(shù)的一項基本要求，其目的是切除病變?nèi)橄僦械目梢娔[瘤組織，并希望用其后的放射治療清除可能存在于余下乳腺組織中的隱性病灶或鏡下可見病灶。在理論上，術(shù)后殘余腫瘤組織在相對乏氧的疤痕環(huán)境中，更有可能耐受放射治療而生存。大量事實業(yè)已證明，切緣陽性會明顯地增加保乳手術(shù)的局部復(fù)發(fā)率。因此，如何正確地評估和處理原發(fā)灶手術(shù)切緣，是保乳手術(shù)實施過程中的一個非常關(guān)鍵的問題。

1 安全手術(shù)切緣的界定

盡管大量研究均顯示保乳手術(shù)的切緣狀態(tài)與局部復(fù)發(fā)有關(guān)。但到目前為止，還沒有一個得到普遍認(rèn)同的陰性切緣距離定義。Gould和Robinson[1]總結(jié)了手術(shù)標(biāo)本的檢查處理過程及切緣取材的差異，認(rèn)為其中許多因素均會影響到對切緣狀態(tài)的評估結(jié)果。實際上，即使是在同一個保乳手術(shù)隨機化臨床研究中，在評估切緣狀態(tài)時也存在相當(dāng)?shù)膶嶋H差異。

對切緣狀態(tài)的評估結(jié)果不同，是可能導(dǎo)致實際復(fù)發(fā)率差異的一個原因。但無論如何，較廣的切緣應(yīng)該能顯著減少局部復(fù)發(fā)率，這一點已為米蘭癌癥研究所的研究證實[2，3]。他們將705例2.5cm的腫瘤分為象限切除（quadrantectomy）（整塊切除原發(fā)灶及2cm~3cm的周圍組織，包括表皮及其下胸大肌筋膜）和腫塊切除（lumpectomy）兩組。兩組術(shù)后均予45Gy的全乳照射劑量及15Gy 的增強照射劑量放射治療。盡管兩組的7年生存曲線無顯著性差異，但象限切除組較之腫塊切除組復(fù)發(fā)率更低（分別為5.3%、13.3%）。切緣狀態(tài)病理學(xué)檢查顯示，象限切除組178例中有8例被確定為陽性（4.5%）。腫塊切除組289例中有46例（16%）被確定為陽性。兩組切緣陽性病例的局部復(fù)發(fā)率相比，后者比前者增高（分別為12.5%、17.4%）。

NSABP試驗組歷來要求保乳手術(shù)要達到陰性切緣，并將其定義為，在用染料標(biāo)記的手術(shù)切緣無癌細(xì)胞。這些要求一直保留到現(xiàn)在仍在進行的NSABP試驗中。NCI試驗組[4]則只強調(diào)大體腫瘤切除，在其一項保乳與全乳切除的Ⅲ期臨床研究中，并沒有把切緣的鏡下無瘤作為要求，期間切緣陰性的不同也許部分地解釋了保乳手術(shù)相關(guān)性局部復(fù)發(fā)率的變化。

許多研究者以切緣狀態(tài)為參數(shù)進行評估研究，以確定最小的切緣距離。即在確保腫瘤局部控制的情況下，不犧牲多余的正常乳腺組織。表1[5~13]總結(jié)了一些以切緣距離為因素做局部復(fù)發(fā)分析的研究結(jié)果。總的來說，至少2mm的鏡下無瘤切緣能獲得較為可靠的低復(fù)發(fā)率。但也有報道認(rèn)為，可接受局部復(fù)發(fā)率的最近切緣距離為鏡下1~2mm。盡管大家都把得到陰性切緣作為目標(biāo)， 但對鏡下局灶性切緣陽性是否有臨床意義還存在著很大爭議。Heimanm等[14]，Ryoo等[15]，Spivach等[16]均認(rèn)為提高全乳照射劑量和增強劑量或許能為切緣鏡下陽性者提供補償。也有人認(rèn)為，切緣陽性灶的數(shù)目是更為重要的局部復(fù)發(fā)影響因素。

在臨床實踐中，一個較為普遍接受的保乳手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)是，切除1cm的原發(fā)灶周圍乳腺組織，獲得至少2mm的鏡下切緣。顯然，在保乳治療中，取得最大程度的腫瘤局部控制是必須優(yōu)先考慮的，其次才是得到最好的美容效果。

2 廣泛性導(dǎo)管內(nèi)癌成分的問題

廣泛性導(dǎo)管內(nèi)癌成分（extensive intraductual component，EIC）在保乳手術(shù)中是一個必須認(rèn)真對待的問題。EIC往往從原發(fā)灶延伸至周圍看似正常的乳腺實質(zhì)，從而威脅到整個切緣。在Joint放射治療中心，從1984年起Schnitt等[17]就將浸潤性乳腺癌伴有EIC作為局部復(fù)發(fā)的預(yù)測指標(biāo)。在1968年至1978年間該中心所做的231例保乳治療中，5年局部復(fù)發(fā)率為11%。回顧病理檢查發(fā)現(xiàn)，其中有19例患者的病理切片顯示原發(fā)灶切除不完全，其局部復(fù)發(fā)率高達64%。將這部分病例排除在外，研究者們專門分析了原發(fā)灶及鄰近組織中導(dǎo)管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）對局部復(fù)發(fā)所起的影響，他們按DCIS在原發(fā)灶中的分布將其分為缺乏、輕度（分布于<25%的腫瘤區(qū)域）、中度（分布于25%~50%腫瘤區(qū)域）及重度（分布于>50%的腫瘤區(qū)域）。在中、重度組中，5年局部復(fù)發(fā)率為15%；輕度及缺乏組為1%（P=0.004）。DCIS存在于鄰近組織的病例，復(fù)發(fā)率為17%；當(dāng)鄰近組織無DCIS時，無病例復(fù)發(fā)（P=0.002）。在所有評估病例中，有近1/3患者原發(fā)灶或鄰近組織中存在中重度DCIS。這部分患者的5年局部復(fù)發(fā)率達23%，其余患者無或有輕度DCIS，其復(fù)發(fā)率僅為1%。EIC從此被認(rèn)為是局部復(fù)發(fā)的高危因素，并被定義為原發(fā)灶及鄰近乳腺組織中存在DCIS，且分布于至少25%的原發(fā)灶區(qū)域。

幾年后，Joint放射治療中心公布了783例保乳手術(shù)的長期隨訪結(jié)果[18]。中位隨訪期為80個月，5年及10年復(fù)發(fā)率分別為10%和18%，有28%的患者存在EIC，EIC是最主要的局部復(fù)發(fā)預(yù)測指標(biāo)。EIC陽性患者的5年局部復(fù)發(fā)率24%，陰性患者為6%（P=0.0001）。在這些病例中，35歲以下的年輕患者組與大于35歲的患者組相比，EIC陽性率相類似，但年輕EIC陽性患者的局部復(fù)發(fā)率更高（25% vs 11%，P=0.001）。

Holland等[19]回顧了214例Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌改良根治術(shù)標(biāo)本，就EIC問題從病理解剖學(xué)上找到了解釋。EIC陽性率占30%，在這些患者剩余的乳腺組織中發(fā)現(xiàn)有高亞臨床病灶（74% vs 42%，P=0.00001）。另外，EIC陽性癌的腫瘤負(fù)荷從原發(fā)灶延伸至更遠(yuǎn)的地方。59%EIC陽性腫瘤在原發(fā)灶邊緣2cm外見有病變。32%患者在4cm之外還能見到病變。相應(yīng)的EIC陰性病例在原發(fā)灶2cm和4cm外發(fā)現(xiàn)病變的比例分別為29%和12%（P=0.0004和P=0.0009）。

EIC在其他多項研究中也被發(fā)現(xiàn)為局部復(fù)發(fā)的危險因素。正是由于這些早期研究結(jié)果，人們擔(dān)心，EIC陽性可能會成為保乳治療的反指征。但最近的研究證據(jù)表明，只要腫瘤切緣得到控制，保乳仍是安全的。Schnitt等[20]報道了Joint放射治療中心181例可進行切緣準(zhǔn)確評估病例的保乳治療結(jié)果。中位隨訪期86個月，5年局部復(fù)發(fā)率EIC陽性者為20%，陰性者7%。分組分析顯示，對于EIC陽性病例，如果最終能做到鏡下切緣無瘤，局部復(fù)發(fā)率為0，但如果切緣為非局灶性的陽性，局部復(fù)發(fā)率高達50%。在另外幾項類似研究中，North Carolina大學(xué)的Anscher等[21]，Stanford大學(xué)的Chapel Hill及Smitt等[22]所做的多因素分析結(jié)果顯示，在切緣得到控制之后，EIC并不是局部復(fù)發(fā)的預(yù)測指標(biāo)。

當(dāng)發(fā)現(xiàn)或懷疑有EIC時，合理的處理是擴大手術(shù)切除范圍，而不是僅僅擴大病理檢查范圍。如Wazer等[23]及Smitt等[22]研究顯示，EIC是在區(qū)段切除再手術(shù)的標(biāo)本中還存在有病灶的預(yù)測指標(biāo)。當(dāng)EIC 陽性與鉬靶片顯示的鈣化灶相關(guān)時，影像學(xué)介導(dǎo)的積極應(yīng)用可能為再切除提供便利。術(shù)前使用金屬絲定位能指示可疑病灶所達范圍，術(shù)中標(biāo)本鉬靶照相能直接指導(dǎo)手術(shù)切緣的再切除。術(shù)后有必要用鉬靶片排除微鈣化灶的殘存。

3 用于手術(shù)切緣評估和優(yōu)化原發(fā)灶

切除范圍的相關(guān)技術(shù)

除常規(guī)應(yīng)用的乳腺鉬靶片及組織病理學(xué)外，其他許多檢查處理技術(shù)均能增進原發(fā)灶切除范圍的評估，使手術(shù)切緣得到優(yōu)化處理。

3.1 經(jīng)皮穿刺針活檢（percutaneous needle biopsy）

經(jīng)手術(shù)活檢的病例，切緣陽性率可達50%左右[24]。如果患者希望保乳，需進行再切除。再手術(shù)可能會因切除過多的乳腺組織而使美容效果變差。經(jīng)皮穿刺針活檢技術(shù)越來越多地被用于乳腺癌術(shù)前確診。研究顯示[25~27]，經(jīng)皮穿刺針活檢比經(jīng)手術(shù)切除活檢后，行保乳手術(shù)更容易得到陰性切緣。芯針活檢比細(xì)針活檢更準(zhǔn)確，且能獲得足夠的組織以確定其組織學(xué)類型是否為浸潤型。芯針活檢對于可觸及病灶更易上手，對于不可觸及病灶，可在影像學(xué)介導(dǎo)之下實施。

3.2 術(shù)中細(xì)胞學(xué)印片（touch-prep cytology）

外科與病理科醫(yī)生的互相協(xié)作也能增進手術(shù)切緣的評估。冰凍切片做切緣分析，既耗時又效率低下。細(xì)胞學(xué)印片被推崇為快速可靠的替代性方法[28~32]。術(shù)中印片相對直截了當(dāng)，其原理是基于癌細(xì)胞比良性細(xì)胞更容易黏合于玻璃表面。腫塊切除后，外科醫(yī)生做好方位標(biāo)記，病理醫(yī)生用載玻片接觸標(biāo)本的表面，固定，行HE染色后進行評估。

Cox等發(fā)現(xiàn)[29]用術(shù)中印片做切緣評估，其準(zhǔn)確性可達97.3%。Klimberg[30]用其做切緣評估，敏感性達100%。根據(jù)Cox等的報道[31]，在Moffitt癌癥中心的701例區(qū)段切除回顧中，使用印片細(xì)胞學(xué)做切緣評估的，其復(fù)發(fā)率為2.7%，而用常規(guī)組織學(xué)切緣檢查的復(fù)發(fā)率為14.6%。對其中347例分亞組分析顯示，冰凍、印片及常規(guī)組織學(xué)切緣評估之間具有相關(guān)性。術(shù)中印片的假陽性率為2.3%， 冰凍為0；假陰性率術(shù)中印片為1.2%，冰凍切片則為5.5%。

3.3 術(shù)中超聲波（intraoperative ultrasound）

超聲波已成為乳腺癌術(shù)前影像學(xué)檢查的常規(guī)項目。其應(yīng)用已被擴展到手術(shù)中。Henry-Tillman等[28]報道了25例術(shù)中超聲波介導(dǎo)的乳腺切除，92%的患者得到了陰性切緣。切緣的平均距離為4.8mm（1mm~12mm）。術(shù)中超聲波的一個主要缺點是，需要專門的超聲波診斷醫(yī)生的配合，且要求他們經(jīng)過一定的外科培訓(xùn)。

3.4 核磁共振（MRI）

乳腺MRI越來越多地得到應(yīng)用，其對乳腺癌探測的靈敏性達100%[33]。故具備排除多中心病灶，辨認(rèn)僅表現(xiàn)為腋下轉(zhuǎn)移灶的隱性乳腺癌原發(fā)灶的潛在價值[34]。MRI也可用來準(zhǔn)確地確定原發(fā)灶的范圍。Tan等[35]報道，在83例行連續(xù)MRI檢查的患者中，MRI檢查結(jié)果使得18%患者的治療方法得到改變。另有報道，MRI被特別地用于確立小葉浸潤癌的浸潤廣泛程度，以判斷其是否符合保乳手術(shù)的治療標(biāo)準(zhǔn)。Rodenko等[36]用MRI 評估20例小葉浸潤癌的腫塊范圍，其與病理的符合率達85%，相比之下，鉬靶片與病理的符合率僅為32%（P<0.01）。

但其昂貴的檢查費用限制了MRI在臨床的廣泛應(yīng)用。另一個缺點是，MRI多中心病灶檢查可能會篩除一部分能通過區(qū)段切除及術(shù)后放射治療而成功得到局部控制的可行保乳手術(shù)的病例。

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