【摘要】 總結近20年來乳腺癌保乳手術原發灶切緣評估處理的主要臨床證據，并詳細介紹了評估方法。

【關鍵詞】 乳腺腫瘤

乳腺癌保乳手術切緣（margin）是指原發灶切除后標本的邊緣與癌組織間的鏡下最短距離。獲得原發灶切除后陰性切緣是乳腺癌保乳手術的一項基本要求，其目的是切除病變乳腺中的可見腫瘤組織，并希望用其后的放射治療清除可能存在于余下乳腺組織中的隱性病灶或鏡下可見病灶。在理論上，術后殘余腫瘤組織在相對乏氧的疤痕環境中，更有可能耐受放射治療而生存。大量事實業已證明，切緣陽性會明顯地增加保乳手術的局部復發率。因此，如何正確地評估和處理原發灶手術切緣，是保乳手術實施過程中的一個非常關鍵的問題。

1 安全手術切緣的界定

盡管大量研究均顯示保乳手術的切緣狀態與局部復發有關。但到目前為止，還沒有一個得到普遍認同的陰性切緣距離定義。Gould和Robinson[1]總結了手術標本的檢查處理過程及切緣取材的差異，認為其中許多因素均會影響到對切緣狀態的評估結果。實際上，即使是在同一個保乳手術隨機化臨床研究中，在評估切緣狀態時也存在相當的實際差異。

對切緣狀態的評估結果不同，是可能導致實際復發率差異的一個原因。但無論如何，較廣的切緣應該能顯著減少局部復發率，這一點已為米蘭癌癥研究所的研究證實[2，3]。他們將705例2.5cm的腫瘤分為象限切除（quadrantectomy）（整塊切除原發灶及2cm~3cm的周圍組織，包括表皮及其下胸大肌筋膜）和腫塊切除（lumpectomy）兩組。兩組術后均予45Gy的全乳照射劑量及15Gy 的增強照射劑量放射治療。盡管兩組的7年生存曲線無顯著性差異，但象限切除組較之腫塊切除組復發率更低（分別為5.3%、13.3%）。切緣狀態病理學檢查顯示，象限切除組178例中有8例被確定為陽性（4.5%）。腫塊切除組289例中有46例（16%）被確定為陽性。兩組切緣陽性病例的局部復發率相比，后者比前者增高（分別為12.5%、17.4%）。

NSABP試驗組歷來要求保乳手術要達到陰性切緣，并將其定義為，在用染料標記的手術切緣無癌細胞。這些要求一直保留到現在仍在進行的NSABP試驗中。NCI試驗組[4]則只強調大體腫瘤切除，在其一項保乳與全乳切除的Ⅲ期臨床研究中，并沒有把切緣的鏡下無瘤作為要求，期間切緣陰性的不同也許部分地解釋了保乳手術相關性局部復發率的變化。

許多研究者以切緣狀態為參數進行評估研究，以確定最小的切緣距離。即在確保腫瘤局部控制的情況下，不犧牲多余的正常乳腺組織。表1[5~13]總結了一些以切緣距離為因素做局部復發分析的研究結果。總的來說，至少2mm的鏡下無瘤切緣能獲得較為可靠的低復發率。但也有報道認為，可接受局部復發率的最近切緣距離為鏡下1~2mm。盡管大家都把得到陰性切緣作為目標， 但對鏡下局灶性切緣陽性是否有臨床意義還存在著很大爭議。Heimanm等[14]，Ryoo等[15]，Spivach等[16]均認為提高全乳照射劑量和增強劑量或許能為切緣鏡下陽性者提供補償。也有人認為，切緣陽性灶的數目是更為重要的局部復發影響因素。

在臨床實踐中，一個較為普遍接受的保乳手術標準是，切除1cm的原發灶周圍乳腺組織，獲得至少2mm的鏡下切緣。顯然，在保乳治療中，取得最大程度的腫瘤局部控制是必須優先考慮的，其次才是得到最好的美容效果。

2 廣泛性導管內癌成分的問題

廣泛性導管內癌成分（extensive intraductual component，EIC）在保乳手術中是一個必須認真對待的問題。EIC往往從原發灶延伸至周圍看似正常的乳腺實質，從而威脅到整個切緣。在Joint放射治療中心，從1984年起Schnitt等[17]就將浸潤性乳腺癌伴有EIC作為局部復發的預測指標。在1968年至1978年間該中心所做的231例保乳治療中，5年局部復發率為11%。回顧病理檢查發現，其中有19例患者的病理切片顯示原發灶切除不完全，其局部復發率高達64%。將這部分病例排除在外，研究者們專門分析了原發灶及鄰近組織中導管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）對局部復發所起的影響，他們按DCIS在原發灶中的分布將其分為缺乏、輕度（分布于<25%的腫瘤區域）、中度（分布于25%~50%腫瘤區域）及重度（分布于>50%的腫瘤區域）。在中、重度組中，5年局部復發率為15%；輕度及缺乏組為1%（P=0.004）。DCIS存在于鄰近組織的病例，復發率為17%；當鄰近組織無DCIS時，無病例復發（P=0.002）。在所有評估病例中，有近1/3患者原發灶或鄰近組織中存在中重度DCIS。這部分患者的5年局部復發率達23%，其余患者無或有輕度DCIS，其復發率僅為1%。EIC從此被認為是局部復發的高危因素，并被定義為原發灶及鄰近乳腺組織中存在DCIS，且分布于至少25%的原發灶區域。

幾年后，Joint放射治療中心公布了783例保乳手術的長期隨訪結果[18]。中位隨訪期為80個月，5年及10年復發率分別為10%和18%，有28%的患者存在EIC，EIC是最主要的局部復發預測指標。EIC陽性患者的5年局部復發率24%，陰性患者為6%（P=0.0001）。在這些病例中，35歲以下的年輕患者組與大于35歲的患者組相比，EIC陽性率相類似，但年輕EIC陽性患者的局部復發率更高（25% vs 11%，P=0.001）。

Holland等[19]回顧了214例Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌改良根治術標本，就EIC問題從病理解剖學上找到了解釋。EIC陽性率占30%，在這些患者剩余的乳腺組織中發現有高亞臨床病灶（74% vs 42%，P=0.00001）。另外，EIC陽性癌的腫瘤負荷從原發灶延伸至更遠的地方。59%EIC陽性腫瘤在原發灶邊緣2cm外見有病變。32%患者在4cm之外還能見到病變。相應的EIC陰性病例在原發灶2cm和4cm外發現病變的比例分別為29%和12%（P=0.0004和P=0.0009）。

EIC在其他多項研究中也被發現為局部復發的危險因素。正是由于這些早期研究結果，人們擔心，EIC陽性可能會成為保乳治療的反指征。但最近的研究證據表明，只要腫瘤切緣得到控制，保乳仍是安全的。Schnitt等[20]報道了Joint放射治療中心181例可進行切緣準確評估病例的保乳治療結果。中位隨訪期86個月，5年局部復發率EIC陽性者為20%，陰性者7%。分組分析顯示，對于EIC陽性病例，如果最終能做到鏡下切緣無瘤，局部復發率為0，但如果切緣為非局灶性的陽性，局部復發率高達50%。在另外幾項類似研究中，North Carolina大學的Anscher等[21]，Stanford大學的Chapel Hill及Smitt等[22]所做的多因素分析結果顯示，在切緣得到控制之后，EIC并不是局部復發的預測指標。

當發現或懷疑有EIC時，合理的處理是擴大手術切除范圍，而不是僅僅擴大病理檢查范圍。如Wazer等[23]及Smitt等[22]研究顯示，EIC是在區段切除再手術的標本中還存在有病灶的預測指標。當EIC 陽性與鉬靶片顯示的鈣化灶相關時，影像學介導的積極應用可能為再切除提供便利。術前使用金屬絲定位能指示可疑病灶所達范圍，術中標本鉬靶照相能直接指導手術切緣的再切除。術后有必要用鉬靶片排除微鈣化灶的殘存。

3 用于手術切緣評估和優化原發灶

切除范圍的相關技術

除常規應用的乳腺鉬靶片及組織病理學外，其他許多檢查處理技術均能增進原發灶切除范圍的評估，使手術切緣得到優化處理。

3.1 經皮穿刺針活檢（percutaneous needle biopsy）

經手術活檢的病例，切緣陽性率可達50%左右[24]。如果患者希望保乳，需進行再切除。再手術可能會因切除過多的乳腺組織而使美容效果變差。經皮穿刺針活檢技術越來越多地被用于乳腺癌術前確診。研究顯示[25~27]，經皮穿刺針活檢比經手術切除活檢后，行保乳手術更容易得到陰性切緣。芯針活檢比細針活檢更準確，且能獲得足夠的組織以確定其組織學類型是否為浸潤型。芯針活檢對于可觸及病灶更易上手，對于不可觸及病灶，可在影像學介導之下實施。

3.2 術中細胞學印片（touch-prep cytology）

外科與病理科醫生的互相協作也能增進手術切緣的評估。冰凍切片做切緣分析，既耗時又效率低下。細胞學印片被推崇為快速可靠的替代性方法[28~32]。術中印片相對直截了當，其原理是基于癌細胞比良性細胞更容易黏合于玻璃表面。腫塊切除后，外科醫生做好方位標記，病理醫生用載玻片接觸標本的表面，固定，行HE染色后進行評估。

Cox等發現[29]用術中印片做切緣評估，其準確性可達97.3%。Klimberg[30]用其做切緣評估，敏感性達100%。根據Cox等的報道[31]，在Moffitt癌癥中心的701例區段切除回顧中，使用印片細胞學做切緣評估的，其復發率為2.7%，而用常規組織學切緣檢查的復發率為14.6%。對其中347例分亞組分析顯示，冰凍、印片及常規組織學切緣評估之間具有相關性。術中印片的假陽性率為2.3%， 冰凍為0；假陰性率術中印片為1.2%，冰凍切片則為5.5%。

3.3 術中超聲波（intraoperative ultrasound）

超聲波已成為乳腺癌術前影像學檢查的常規項目。其應用已被擴展到手術中。Henry-Tillman等[28]報道了25例術中超聲波介導的乳腺切除，92%的患者得到了陰性切緣。切緣的平均距離為4.8mm（1mm~12mm）。術中超聲波的一個主要缺點是，需要專門的超聲波診斷醫生的配合，且要求他們經過一定的外科培訓。

3.4 核磁共振（MRI）

乳腺MRI越來越多地得到應用，其對乳腺癌探測的靈敏性達100%[33]。故具備排除多中心病灶，辨認僅表現為腋下轉移灶的隱性乳腺癌原發灶的潛在價值[34]。MRI也可用來準確地確定原發灶的范圍。Tan等[35]報道，在83例行連續MRI檢查的患者中，MRI檢查結果使得18%患者的治療方法得到改變。另有報道，MRI被特別地用于確立小葉浸潤癌的浸潤廣泛程度，以判斷其是否符合保乳手術的治療標準。Rodenko等[36]用MRI 評估20例小葉浸潤癌的腫塊范圍，其與病理的符合率達85%，相比之下，鉬靶片與病理的符合率僅為32%（P<0.01）。

但其昂貴的檢查費用限制了MRI在臨床的廣泛應用。另一個缺點是，MRI多中心病灶檢查可能會篩除一部分能通過區段切除及術后放射治療而成功得到局部控制的可行保乳手術的病例。

【參考文獻】 [1] Gould EW，Robinson PG. The pathologist’s examination of the “Lumpectomy”-the pathologists’ view of surgical margins[J]. Semin Surg Oncol， 1992， 8(3):129-135. [2] Veronesi U， Luini A， Galimberti V， et al. Conservation approaches for the management of stage Ⅰ/Ⅱ carcinoma of the breast: Milan Cancer Institute Trials[J]. World J Surg， 1994， 18(1):70-75. [3] Veronesi U， Volterrani F， Luini A， et al. Quadrantectomy versus lumpectomy for small size breast cancer[J]. Eur J Cancer， 1990， 26(6):671-673. [4] Lichter AS， Lippman ME， Danforth DN， et al. Mastectomy versus breast-conserving therapy in the treatment of stageⅠand Ⅱ carcinoma of the breast: a randomized trial at the National Cancer Institute[J]. J Clin Oncol， 1992， 10(6):976-983. [5] Touboul E，Buffat L， Belkacemi Y， et al. Local recurrences and distant metastases after breast-conserving surgery and radiation therapy for early breast cancer[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 1999， 43(1):25-38. [6] Schnitt SJ， Abner A， Gelman R， et al. The relationship between microscopic margins of resection and the risk of local recurrence in patients with breast cancer treated with breast conserving surgery and radiation therapy[J]. Cancer， 1994， 74(6):1746-1751. [7] Gage I， Schnitt SJ， Nixon AJ， et al. Pathologic margin involvement and the risk of recurrence in patients treated with breast conserving therapy[J]. Cancer， 1996， 78(9):1921-1928. [8] DiBiase SJ， Komarnicki LT， Schwartz GF， et al. The number of positive margins influences the outcome of women treated with breast preservation for early stage breast carcinoma[J]. Cancer， 1998， 82(11):2212-2220. [9] Peterson ME， Schultz DJ， Reynolds C， et al. Outcomes in breast cancer patients relative to margin status after treatment with breast-conserving surgery and radiation: the University of Pennsylvania experience[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 1999， 43(5):1029-1035. [10] Obedian E， Haffty BG. Negative margin status improves local control in conservatively managed breast cancer patients[J]. Cancer J Sci Am， 1999， 6(1):28-33. [11] Wazer DE， Jabro G， Ruthazer R， et al. Extent of margin positivity as a predictor for local recurrence after breast conserving irradiation[J]. Radial Oncol Investig， 1999， 7(2):111-117. [12] Freedman G， Fowble B， Hanlon A， et al. Patients with early stage invasive cancer with close or positive margins treated with conservative surgery and radiation have an increased risk of breast recurrence that is delayed by adjuvant systemic therapy[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 1999， 44(5):1005-1015. [13] Park CC， Mitsumori M， Nixon A， et al. Outcome at 8 years after breast-conserving surgery and radiation therapy for invasive breast cancer: Influence of margin status and systemic therapy on local recurrence[J]. J Clin Oncol， 2000， 18(8):1668-1675. [14] Heimann R， Powers C， Halpern HJ， et al. Breast preservation in stageⅠand Ⅱ carcinoma of the breast: the University of Chicago experience[J]. Cancer， 1996， 78(8):1722-1730. [15] Ryoo MC， Kagan AR， Wollin M， et al. Prognostic factors for recurrence and cosmesis in 393 patients after radiation therapy for early mammary carcinoma[J]. Radiology， 1989， 172(2):555-559. [16] Spivack B， Khana MM， Tafra L， et al. Margin status and local recurrence after breast-conserving surgery[J]. Arch Surg， 1994， 129(9):952-957. [17] Schnitt SJ， Connolly JL， Harris JR， et al. Pathologic predictors of local recurrence in stage Ⅰand Ⅱ breast cancer treated by primary radiation therapy[J]. Cancer， 1984， 53(5):1049-1057. [18] Boyages J， Recht A， Connolly JL， et al. Early breast cancer: predictors of breast recurrence for patients treated with conservative surgery and radiation therapy[J]. Radiother Oncol， 1990， 19(1):29-41. [19] Holland R， Connolly JL， Gelman R， et al. The presence of an extensive intraductal component following a limited excision correlates with prominent residual disease in the remainder of the breast[J]. J Clin Oncol， 1990， 8(1):113-118. [20] Schnitt SJ，Abner A， Gelman R， et al. The relationship between microscopic margins of resection and the risk of local recurrence in patients with breast cancer treated with breast conserving surgery and radiation therapy[J]. Cancer， 1994， 74(6):1746-1751. [21] Anscher MS， Jones P， Prosnitz LR， et al. Local failure and margin status in early-stage breast carcinoma treated with conservation surgery and radiation therapy[J]. Ann Surg， 1993， 218(1):22-28. [22] Smitt MC， Nowels KW， Zdeblick MJ， et al. The importance of the lumpectomy surgical margin status in long term results of breast conservation[J].Cancer，1995，76(2):259-267. [23] Wazer DE， Schmidt-Ullrich RK， Ruthazer R， et al. The influence of age and extensive intraductal component histology upon breast lumpectomy margin assessment as a predictor of residual tumor[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 1999， 45(4):885-891. [24] Cox CE， Reingten DS， Nicosia SV， et al. Analysis of residual cancer after diagnostic breast biopsy: an argument for fine needle aspiration cytology[J]. Ann Surg Oncol， 1995， 2(3):201-206. [25] Liberman L， Goodstone SL， Dershaw， et al. One operation after percutaneous diagnosis of nonpalpable breast cancer: frequency and associated factors[J]. AJR Am J Roentgenol， 2002， 178(3):673-679. [26] Tartter PI， Bleiweiss IJ， Levchenko S. Factors associated with clear biopsy margins and clear reexcision margins in breast cancer specimens from candidates from breast conservation[J]. J Am Coll Surg， 1997， 185(3):268-273. [27] Luu HH， Otis CN， Reed WP Jr， et al. The unsatisfactory margin in breast cancer surgery[J]. Am J Surg， 1999， 178(5):362-366. [28] Henry-Tillman R， Johnson AT， Smith LF， et al. Intraoperative Ultrasound and other techniques to achieve negative margins[J]. Semin Surg Oncol， 2001， 20(3):206-213. [29] Cox CE， Ku NN， Reingten DS， et al. Touch preparation cytology of breast lumpectomy margins with histologic correlation[J]. Arch Surg， 1991， 126(12):1542. [30] Klimberg VS， Westbrook KC， Korourian S. Use of touch preps for diagnosis and evaluation of surgical margins in breast cancer[J]. Ann Surg Oncol， 1998， 5(3):220-226. [31] Cox CE，Pendas S， Ku NN， et al. Local recurrence of breast cancer after cytological evaluation of lumpectomy margins[J]. Am Surg， 1998， 64(6):533-538. [32] Klimberg VS， Harms S， Korourian S. Assessing margin status[J]. Surg Oncol， 1999， 8(2):77-84. [33] Orel SG，Schnall MD. MR imaging of the breast for the detection， diagnosis and staging of breast cancer[J]. Radiology， 2001， 220(1):13-30. [34] Morris EA. Review of breast MRI:Indications and limitations[J]. Seminars in Roentgenology， 2001， 36(3):226-237. [35] Tan JE， Orel SG， Schnall MD， et al. Role of magnetic resonance imaging and magnetic resonance imaging-guided surgery in the evaluation of patients with early-stage breast cancer for breast conservation treatment[J]. Am J Clin Oncol， 1999， 22(4):414-418. [36] Rodenko GN， Harms SE， Pruneda JM， et al. MR imaging in the management before surgery of lobular carcinoma of the breast: Correlation with pathology[J]. AJR Am J Roentgenol， 1996， 167(6):1415-1419.