作者：張俊清， 陳峰， 任守忠，符乃光，劉霞，劉明生

【關鍵詞】 中藥藥代動力學； 現代中藥； 邊緣學科

中醫藥是我們中華民族的傳統瑰寶，許多西醫藥無法醫治的頑癥可用中醫藥攻克。然而，多數情況下無論是單方還是復方，由于中藥化學成分的復雜性，我們始終無法像西藥那樣闡明其在體內發揮療效的藥效物質基礎和作用機理。這嚴重制約了中藥走向國際醫藥市場的步伐，并成為實現中藥現代化的主要瓶頸。

中藥藥代動力學（pharmacokinetics of TCM）可在一定程度上解決以上問題，它是借助于動力學原理，研究中藥活性成分在體內吸收、分布、代謝和排泄的動態變化規律，并用數學函數加以定量描述的一門邊緣學科［1］。目前是國內外研究的熱點，比如2006年國家自然科學基金將該研究項目作為重點資助專項。

中藥藥代動力學的研究目的：闡明中藥在體內發揮療效的藥效物質基礎和作用機理；同時，為臨床應用選擇合適的劑型和制定合理劑量提供科學依據；此外，為發現新藥提供一條新的途徑。

1 中藥藥代動力學的研究目的與內容

我國學者自20世紀60年代開始對中藥進行藥代動力學的研究，該項研究始于對中藥單方—大黃體內過程的探討，其研究領域伴隨著三個階段的發展，并逐漸掀起熱潮，第一階段主要進行活性成分的體內過程，并未應用現代藥代動力學理論，對實驗數據作動力學分析；第二階段中藥的藥代動力學得到迅速發展，藥代動力學模型理論普遍應用；第三階段許多新理論的出現活躍了中藥藥代動力學的研究［1］。 據文獻報道，我國學者首先以中藥有效成分為指標成分對中藥進行了血藥濃度曲線的研究，描繪了不同劑型中藥制劑的血藥濃度曲線，計算了藥物的生物利用度，為臨床應用中藥制劑制定合理劑型和劑量奠定了科學基礎。史向國等［2］繪制了以水飛薊賓為指標成分的西里馬林等3種制劑血藥濃度曲線，該3種制劑藥動學參數結果比較表明，受試制劑西里馬林其生物利用度（時間-濃度曲線下面積AUC0→6）高于利加隆等其它兩種參比制劑，該研究對三種劑型受試制劑從體內動態過程進行科學評價；同時，研究得出西里馬林的其它達峰時間Tmax與達峰濃度Cmax；且為臨床應用該三種中藥制劑制定合理的劑量，并針對疾病緩急選擇合理劑型提供科學依據。居文政等［3］對復方薤白滴丸和復方薤白膠囊的藥代動力學進行了比較研究，以小檗堿為指標，采用HPLC法獲得以上兩種劑型其主要藥動學參數時間-濃度曲線下面積（AUC0→6）滴丸為428.0 μg·h-1·ml-1，而膠囊僅僅為398.5μg·h-1·ml-1；達峰時間（Tmax）滴丸為7.8h，而膠囊則是13.8 h；達峰濃度（Cmax）滴丸為154.3 μg·ml-1，而膠囊是89.8 μg·ml-1。對復方薤白滴丸和復方薤白膠囊藥代動力學的研究結果表明：滴丸指標成分小檗堿的生物利用度優于膠囊，且在生物體內吸收入血后起效快，從而從藥物發揮作用體內動態過程進行了對兩種劑型的優劣合理評價，這對于合理選擇劑型奠定了科學基礎。徐凱建等［4］對雙黃連注射劑與氣霧劑人體生物利用度的研究發現：兩種藥物劑型雖然不同，但給藥后血藥濃度曲線基本一致，藥時曲線下面積（AUC0→6），達峰時間（Tmax）及達峰濃度（Cmax）都無顯著性差異。研究結果表明，雙黃連氣霧劑是該治療藥物的新劑型，具有與原劑型注射劑療效等同的作用，因此，可作為一新品種與原有注射劑同時使用，增加新的給藥途徑，方便患者使用。 以上研究均圍繞著藥物在體內吸收、生物利用度高低進行研究。

大量研究發現，藥物口服后，在胃酸性環境、腸道菌群及肝代謝酶作用下，可能在生物體內發生生物轉化，原有化學成分發生變化形成新的物質，因此，藥物在體內真正起藥效作用的不一定僅僅是組方中原有的化學成分，既可能是原化學成分也可以是該成分在體內發生生物轉化后形成的代謝產物。因此，近年來中藥藥代動力學的研究又擴展了新的領域，從著重藥物的吸收轉向側重于研究藥物在生物體內的代謝物，力圖在代謝物中尋找藥物在生物體內發揮以療效的有效成分-體內藥效物質基礎。國內外學者為此展開了探索性研究，如小谷功等研究了人參皂苷在胃、大腸中受胃腸環境影響的分解情況，發現人參皂苷在胃酸性環境與在大腸堿性環境中的代謝產物不同，證明了胃腸道酸堿環境對藥物的溶出、分解及代謝有一定影響［5］。TsutomuI等［6］研究發現，甘草中化學成分甘草酸銨在小腸部位不易被吸收，大部分在小腸停留時被腸道菌群的水解酶水解成甘草次酸等脂溶性較大的代謝產物后才易被吸收，同樣提示中藥口服后有效成分的吸收、代謝與腸道菌群所產生的酶密切相關。車慶明等［7］在研究含黃芩苷中藥復方制劑的藥代動力學時，首先對該復方制劑中有效成分的代謝情況進行分析，結果表明：黃芩苷在體內經腸內微生物水解成其苷元—黃芩素而發揮藥效，從而找到了該復方制劑在體內賴以療效的藥效物質基礎。以上研究均證實了中藥有效成分在生物體內受體內環境的影響，在體內發揮療效的作用形式可能與原有存在形式不同，同時說明了研究中藥有效成分體內代謝情況，確定中藥（復方）體內療效發揮有效成分作用形式的必要性。只有建立該工作基礎，才有可能探討中藥（復方）的體內吸收、分布情況，才能從根本上描述中藥（復方）的體內動態過程及作用機制。該項研究工作是中藥藥代動力學研究的前提和基礎。

隨著藥物新劑型研究的不斷發展，近年來，有關中藥藥代動力學研究的發展在中藥靶向制劑的研發方面扮演著越來越重要的角色。眾所周知，藥物口服后除吸收入血外，有相當一部分藥物吸收進入各組織中。因此，研究給藥后各組織中藥物濃度的分布情況，這有助于我們了解藥物有效成分在體內作用的靶向部位。漢防己甲素為從防己科植物粉防己干燥塊根中提取的雙芐基異喹啉生物堿，研究表明，漢防己甲素可選擇性降低肺動脈高壓［8］，但是長期使用對肝組織細胞毒性較大［9］，李鳳前等［10］對漢防己甲素用噴霧干燥-熱變性微囊化，并對該靶向制劑微囊與原水針劑進行體內分布情況的比較研究結果表明：微囊組藥物在肺中的濃度明顯高于心、肝及腎等其它組織；同時，微囊組藥物在肺中濃度高于水針劑組，且停留時間延長，研究結果證實了漢防己甲素微囊化后的肺靶向性。

由于靶向制劑相對普通制劑藥效作用部位更加明確，對體內其它部位毒副作用顯著減小，因此，有關藥物靶向性研究更多地應用于抗腫瘤藥物靶向制劑研究中。如冬凌草有效成分冬凌草甲素經藥理和臨床證實對肝癌、食管癌具抗癌療效［11］，制成固態類脂納米粒后可增強其肝脾靶向性、緩控釋、降低毒性，提高了治療指數和臨床療效［12，13］。張典瑞等對冬凌草甲素普通注射液和固態類脂納米粒體內分布情況進行了比較研究，結果表明冬凌草甲素固態類脂納米粒在肝、脾、肺、心及腎中的相對攝取率分別為4.25%，3.44%，1.19%，0.52%和0.60%［14］，以上數據證實了該制劑可增強肝脾靶向性，提高藥物的生物利用度，并一定程度延長藥物在體內作用時間。再如羥基喜樹堿為從中國特有植物喜樹中分離出的一種吲哚類生物堿，為廣譜抗腫瘤藥物，臨床常用作治療肺癌［15］。陳軍等［16］探討了羥基喜樹堿霧化吸入靶向性治療肺癌的可行性，對羥基喜樹堿體內分布情況進行了研究，研究結果表明：原有靜脈給藥方式下，羥基喜樹堿在肺部的濃度分布較低，而主要分布在腎和小腸；而采用霧化吸入的方式給藥，藥物在肺中分布濃度有較大幅度的提高，且停留時間延長，但在胃腸道的濃度顯著降低，該研究為羥基喜樹堿霧化吸入靶向性治療肺癌提供了科學依據。

2 中藥藥代動力學研究的意義

2.1 發現新藥以上有關中藥制劑代謝產物的研究，其研究結果可確定中藥制劑在體內賴以療效的有效成分，該中藥制劑在體內靠該有效成分發揮療效，因此，可針對其中的有效成分再次進行新藥的研發，如車慶明在給大鼠灌服雙黃連制劑血漿中鑒定出黃芩苷代謝物黃芩素，而黃芩素為該中藥賴以發揮療效的有效成分［17］。車對黃芩素進行藥學研究、藥效學研究、一般藥理研究、急毒與長毒研究，最后用雙黃連口服液的有效成分黃芩素開發出了一類新藥，這對我們來說不能說不是一個新的啟示。

2.2 開發新型靶向制劑—提高抗腫瘤藥物的療效與傳統劑型比較，靶向制劑可靶向特定組織和器官，使靶向部位的藥物濃度集中，并延長藥物在靶向部位的作用時間，避免藥物全身分布可能導致的療效降低及對其它組織的毒副作用。同時，藥物有效成分在體內分布情況的研究，有助于我們探索新型靶向制劑尤其是抗腫瘤藥物的研究開發如：已開發出的治療肝脾腫瘤的冬凌草甲素固態類脂納米粒制劑與治療肺癌的漢防己甲素微囊等新型靶向制劑，這些新型靶向制劑必定給腫瘤患者帶來福音；此外，該領域的研究將有助于我們探索新的給藥途徑下藥物的靶向性，如羥基喜樹堿霧化吸入靶向性治療肺癌，同樣為抗腫瘤藥物的目的性開發開辟了一條新途徑。

2.3 為臨床應用制定合理劑量和適合的劑型提供科學依據研究藥物不同劑型制劑在體內血藥濃度曲線，求出各種劑型制劑藥物的藥動學參數，如藥物濃度-時間曲線下面積（AUC）、達峰時間（Tmax）與藥物達峰濃度（Cmax）等；對不同劑型制劑AUC（吸收值）進行比較分析，可得出不同劑型制劑在體內吸收值高低的比較結果；同時，不同劑型制劑的Tmax與Cmax的實驗結果，對臨床應用該制劑制定合理劑量及針對疾病緩急選擇合理劑型提供參考依據。因此，該項研究可為臨床合理應用中藥制劑奠定科學基礎，如魏紅等［18］研究了苦參堿乳膏劑與注射劑的藥代動力學：發現靜脈注射劑雖然達峰時間短，在最初30 min內血藥濃度較高，但很快就衰減；而乳膏劑雖達峰時間較長，但一經達峰，便可維持較長、較平穩的血藥濃度，在3～7 h內血藥濃度保持在21 μg·ml-1左右。由于乳膏劑可提供比注射劑更穩定的血藥濃度，且絕對生物利用度高達80.82％。研究結果為苦參堿經皮吸收制劑的臨床應用提供了科學依據。

3 中藥藥代動力學研究的難點

3.1 中藥復方體外有效成分明確是前提西藥成分簡單，有效成分明確。而中藥尤其是復方化學成分復雜，有效成分尚不明確，因此，應首先對中藥復方進行體外藥效物質基礎的研究，否則無法進行其藥代動力學的研究和探索。

3.2 生物標本可變因素多通常生物標本采用血漿（血清），藥物口服后12 h內連續取樣多份，樣品采集難度大；同時，生物樣品化學成分復雜，處理環節多，樣品重復性難以保證；此外，內源性物質等干擾作用使生物樣品穩定性較差，樣品中藥物濃度檢測的分析方法建立難度大。

3.3 所需儀器價格昂貴生物樣品中藥物含量極低（近納克級），普通配置紫外檢測器的HPLC一般無法檢出，需要電化學檢測器（DAD）的配合才能有效檢出；同時，需要LC-MS或者LC-NMR等檢測技術的支撐進行化學結構的鑒定。而這些儀器設備大概要數百萬元人民幣。

3.4 要求多學科的合作有關中藥藥代動力學的研究需要天然藥化、藥物藥理、藥物分析、中藥學及制劑學多學科專業人員密切配合，才能完成，因此是一門邊緣性的學科領域。

4 中藥藥代動力學的研究方法

4.1 對口服給藥后，大鼠血漿中化學成分進行定性分析大鼠給藥后，2 h內處死，取血，離心分取血漿，經固體萃取C18小柱處理后，濃縮注入HPLC-DAD，進行定性分析，同時采用LC-MS，LC-NMR等分析方法，對血漿中經分離后的化學成分進行結構鑒定。

4.2 制備藥物代謝產物采用生物技術或化學合成的方法制備以上經結構鑒定的主要化學成分，將所制備藥物代謝產物與原化學成分進行物理、化學性質的比較，以確保以上代謝產物的化學結構鑒定準確無誤。

4.3 進行藥效學比較實驗結合文獻報道，對主要化學成分進行藥效學比較實驗，尋找有效成分群體，針對原方的臨床用藥效作用進行設計，通過主要化學成分與原復方藥效的比較研究，確定有效成分群體，從而確定該復方在體內賴以發揮療效的藥效物質基礎。

4.4 繪制血藥濃度曲線或組織分布曲線 取大鼠，口服（禁食12h）某中藥制劑，在給藥前、給藥后各時間點抽取血樣，同時，取數只大鼠，在給藥前、給藥后各時間點處死，取胃、腸、腎、心、肺及肝等組織；血樣及組織樣品處理后注入色譜儀進行檢測，繪制有效成分群體中典型成分血藥濃度曲線及在胃、腸、腎及肝等組織的分布曲線；經NONMEM軟件數據處理，確定各血漿及組織中有效成分的動力學模型，給出相應藥動學參數（藥物濃度-時間曲線下面積AUC、藥物達峰濃度Cmax及達峰時間Tmax）；比較各組織中有效成分濃度的高低，從而確定各有效成分體內發揮療效的靶向部位［19，20］。

5 問題與展望

目前有關中藥藥代動力學研究的范疇僅限于一些有效成分、單方和組方簡單的中藥復方，對于組方復雜的中藥復方因為成分復雜目前尚無涉及，我們期待著該項工作的迅速發展。同時，相信隨著該項研究工作的深入開展，將有利于闡明更多中藥在體內賴以療效的物質基礎和其作用機制；同時，為臨床應用中藥制劑制定更加合理的劑型劑量提供科學依據；此外，還可以提供發現新藥的途徑，并開發出靶向制劑尤其是腫瘤藥物的靶向制劑等。總之，該項研究工作的開展，將推進我國中藥現代化前進的步伐，增強我國中藥產品在天然藥物的國際市場的核心競爭力，從而使我國早日實現由中藥大國變成中藥強國的崇高理想！