【關鍵詞】 舒芬太尼;藥理學;自控鎮痛

舒芬太尼屬苯基哌啶類，是芬太尼N-4位取代的衍生物，其化學和藥理作用于1976年首次報道，目前在阿片類制劑中鎮痛效應最強，已廣泛應用于麻醉誘導、麻醉維持、分娩鎮痛、術后鎮痛及鎮靜等方面，本文就其藥理學特點及自控鎮痛的應用進展作一綜述。

1藥理學特點

1.1藥代動力學特征與血漿蛋白結合率高，為92.5%，與αl一酸性糖蛋白結合率為84%，血漿游離分數與αl一酸性糖蛋白、白蛋白呈負相關。親脂性約是芬太尼的2倍，可迅速滲透生物膜，在腦內達到有效血藥濃度，故產生臨床效應較芬太尼快。Meuldermans等［1］報道大鼠靜注舒芬太尼2.5μg/kg后2min在腦、肺、肝、腎、心、肌肉組織達到最大濃度，8～15min在脾、胃腸道、胸腺、睪丸，30min在胰臟、脂肪達最大濃度。靶控輸注4ng/ml或6ng/ml舒芬太尼的臨床研究發現其藥代動力學可描述為三室模型［2］，中央室容量是5.4L，穩態分布容積（Vdss）222.6L，代謝清除率（CI）0.84L/min，消除半衰期（t1/2y）389min。舒芬太尼與阿片受體的親和力較芬太尼強，故不僅鎮痛效價大，作用持續時間也更長，約為芬太尼的2～6倍，與嗎啡接近。分布容積小（1.7L/kg），消除半衰期短（160min）和清除率高（12.7ml/kg·min），故在組織中無明顯蓄積現象，在脂肪和肌肉組織易清除。在肝內經生物轉化，隨尿液和膽汁排出，以原形從尿中排除的舒芬太尼小于1%。Ahonen等［3］用阿片類藥物復合異丙酚全憑靜脈麻醉行冠脈搭橋手術的研究中發現，阿片類藥物的T80（血漿藥物濃度下降80%的時間）與氣管拔管時間呈線性相關，芬太尼的T80為494±230min顯著長于舒芬太尼329±97min。

1.2藥效動力學特征

1.2.1鎮痛作用是高選擇性μ受體激動劑，Stahl等［4］發現其與阿片受體的親和力是芬太尼的12~27倍。臨床研究發現，鎮痛效果是嗎啡的1000倍，阿芬太尼的40～50倍，芬太尼的5～10倍［5］。鎮痛作用能被丙烯去甲嗎啡和納諾酮快速有效拮抗。舒芬太尼不僅鎮痛作用強，且毒性低，安全范圍廣。比較阿片類的治療指數(LD50/ED50)證實，哌替啶為4～7，嗎啡為70～90，芬太尼為270～400，舒芬太尼為25000［6］。

1.2.2對心血管功能的影響可降低體循環阻力、心肌耗氧量、心率和心臟指數，使左室舒張末壓稍升高。大劑量應用時，可出現心率減慢，心臟指數和平均動脈壓輕度降低，但比芬太尼更平穩［6］。彭章龍等［7］報道舒芬太尼用于冠脈搭橋手術麻醉誘導，心臟指數和每搏指數無明顯變化，而芬太尼組下降明顯。其原因與舒芬太尼降低血管阻力，使心臟的后負荷下降有關，其次是心肌抑制作用較芬太尼輕。Erisken等［8］給狗靜注舒芬太尼（10μg/kg）5min時心率下降50%，心臟指數下降約35%，中心靜脈壓增加10%，平均動脈壓無明顯改變，肺毛細血管楔壓則下降100%，但至15min時已恢復。與嗎啡（4mg/kg）的結果相比較，舒芬太尼組的循環狀態更穩定。

1.2.3對呼吸功能的影響舒芬太尼與μ1受體的結合較芬太尼有更高的選擇性，故鎮痛效應較芬太尼強而呼吸抑制則較弱。但在臨床鎮痛劑量下亦可能引起呼吸抑制，尤其是和吸入麻醉劑合用時。對呼吸功能的抑制呈劑量依賴性，最初呼吸頻率減慢，繼之隨意呼吸消失，最后呼吸停止。但呼吸抑制的時間比鎮痛時間短，可被納洛酮迅速有效拮抗，再嗎啡化的可能性小，故呼吸管理比芬太尼簡單，安全性提高。Conti等［9］的研究顯示，應用機械通氣的危重患者靜脈推注0.2～0.3ug/kg舒芬太尼可緩解患者不適，達到所需清醒狀態下的鎮靜水平(Ramsay評分2～3級)。同時通過測定基礎狀態與使用舒芬太尼10min、30min、60min、120min及24h后的氣體交換、血液動力學變量、呼吸頻率、潮氣量、呼吸模式和吸氣時的氣道阻力等指標得出結論:舒芬太尼并不引起顯著的對呼吸動力、分鐘通氣量、呼吸頻率和呼吸模式的影響。

1.2.4對中樞神經系統的影響腦電圖的變化能很好地反映中樞抑制的程度，等效鎮痛劑量的芬太尼和舒芬太尼對腦電圖具有類似影響，表現為腦電圖振幅增加和頻率降低，即高幅慢波。效應與劑量相關，腦電圖頻率可減慢至δ波，效應可被納洛酮拮抗。大鼠靜注舒芬太尼 5～160μg/kg后立即出現慢波；在5～40μg/kg劑量間，約有95%大鼠出現尖波；隨著劑量的增加，出現上述波形的時間間隔也隨之縮短，癲癇發作樣腦電圖的發生率從2%增加到80%［10］。

1.2.5對內分泌功能和應激反應的影響可降低外科手術刺激引起的代謝和內分泌反應，其抑制應激反應的作用比芬太尼強。在靜脈麻醉中，應用兩藥的等效劑量，從誘導開始至拔管后，舒芬太尼組患者血中的去甲腎上腺素水平均低于芬太尼組［11］。舒芬太尼對應激反應的抑制作用主要是通過影響下丘腦心血管中樞和交感神經興奮性，降低血漿兒茶酚胺、β一內啡肽和血管升壓素水平，另外還可抑制咽部傳入神經沖動。在心臟手術患者，舒芬太尼能有效抑制氣管插管和心肺轉流中血漿抗利尿激素、生長激素、葡萄糖、乳酸丙酮酸和游離脂肪酸水平的升高。

2舒芬太尼自控鎮痛的臨床應用

2.1患者自控靜脈鎮痛(patient controlled intravenous analgesia，PCIA)鎮痛藥恒速注入靜脈，直接作用于中樞受體而起效，具有鎮痛效果確切、操作簡單、適應癥廣、無運動阻滯等優點。舒芬太尼靜脈用藥的鎮痛效應是芬太尼的5～10倍，且脂溶性高，極易透過血腦屏障，給藥后幾分鐘就能達到最大藥效。Menigaux等［12］報道單純舒芬太尼自控靜脈鎮痛24 h累積用量(160 ug)比自控硬膜外鎮痛用量(238 ug)少49%，并認為與舒芬太尼高脂溶性以及硬膜外含有豐富的脂肪組織有關。Geller等［13］對15例舒芬太尼術后靜脈鎮痛的研究發現，用負荷量15μg和5μg /h，前3h有4例出現明顯的呼吸抑制，說明舒芬太尼PCIA劑量還需深人研究。王紅珠等［14］觀察不同濃度的舒芬太尼PCIA的研究顯示，1.2ug/ml為合適鎮痛濃度，可安全有效地用于脊柱手術后鎮痛治療。吳鏡湘等［15］報道胸外科手術后舒芬太尼靜脈鎮痛的最佳劑量為5μg/h，且恒速背景輸注比反復追加給藥更易為患者接受。

阿片類藥PCIA的潛在風險主要是呼吸抑制和過度鎮靜，舒芬太尼對μ1受體具高選擇性而呼吸抑制作用較弱，較嗎啡和芬太尼更安全。但老年患者阿片受體對阿片類藥更加敏感，隨年齡增加呼吸抑制和過度鎮靜的風險也增加。

2.2患者自控硬膜外鎮痛(patient controlled epidural analgesia，PCEA) 適用于胸部、腹部和下肢手術。具有鎮痛效果好，促進腸道排氣，減少心肌缺血的發生等優點。舒芬太尼椎管內應用機制目前尚有爭議。有研究認為椎管內應用亦通過全身吸收，主要作用部位在脊髓以上中樞阿片受體［12］;另有報道持相反觀點，認為是在脊髓水平產生鎮痛作用［16］。Meniqanx ［12］等報道提供相同的術后鎮痛效果，硬膜外腔舒芬太尼的用量大于靜脈用量。而Jean 等［16］在上腹部手術后給予相同濃度布比卡因持續硬膜外輸注同時，采用舒芬太尼硬膜外或靜脈自控鎮痛，發現硬膜外組舒芬太尼消耗量為靜脈組的一半，認為舒芬太尼椎管內作用機制在脊髓水平。

Hofmann-Kiefer等［17］的研究表明，與舒芬太尼復合使用時，局部麻醉藥的用量可減少40%~50%，而不影響硬膜外鎮痛效果，這對患者術后早期活動以及減少局麻藥相關不良反應是有利的。Kaya等［18］對比剖宮產后單純0.2%羅哌卡因與聯合0.75ug/ml舒芬太尼PCEA，結果顯示加入舒芬太尼明顯減少了藥物消耗容量，降低鎮痛評分和運動阻滯，尤其在術后早期。Kampe等［19］研究全髖關節置換術后0.1%羅哌卡因與不同濃度舒芬太尼PCEA，聯合0.5ug/ml舒芬太尼在取得滿意鎮痛效果的同時減少了舒芬太尼的消耗量。Bordner等［20］的研究顯示0.2%羅哌卡因聯合0.75ug/ml舒芬太尼，在較好的鎮痛與較少的副作用(瘙癢、鎮靜、眩暈和尿潴留)之間達到平衡。

PCEA雖然鎮痛效果確切，但受麻醉方法限制，其導管容易脫落不易管理。一旦出現椎管內感染后果嚴重，且不易早期發現，加上導管保留時間長容易出現其他并發癥如打折、折斷、硬膜外血腫等，還有發生神經損傷的潛在危險性。

2.3患者自控皮下鎮痛(patient controlled subcutaneous analgesia，PCSA)皮下穿刺操作簡單，可供穿刺的部位廣泛，胸、腹壁及四肢均可，對生命體征影響小，患者和醫護人員易于接受。舒芬太尼可經皮下快速吸收入血液，再通過血腦屏障與中樞神經內的μ受體結合，發揮中樞性鎮痛作用。Dawson等［21］觀察發現PCSA具有比PCIA更佳的鎮痛效果，對患者生活妨礙更少以及睡眠質量更高。Domingos等［22］研究表明PCSA技術簡單且并發癥少，對197例患者PCEA和PCSA比較中顯示2種鎮痛方法效果相似。羅學宇等［23］的研究表明2ug/h舒芬太尼PCSA具有鎮痛效果確切、可控性強及不良反應發生率較低的特點，可安全用于骨科患者的術后鎮痛。唐貞申等［24］在面神經顯微血管減壓術后，用相同劑量舒芬太尼PCSA與PCIA進行對照，發現舒芬太尼兩組鎮痛鎮靜效果及不良反應差異無統計學意義，而PCSA更簡便實用。

PCSA常見并發癥是穿刺部位腫脹、疼痛，可更換穿刺部位，還可在鎮痛液中加入利多卡因，能減輕局部藥液刺激產生的不適感和降低局部炎癥的發生率，還有利于藥物的吸收。

3小結

舒芬太尼是一種高脂溶性阿片類藥物，起效快，鎮痛效果強，鎮痛作用持續時間長、安全范圍廣、心血管系統功能穩定、呼吸抑制輕、激素水平變化小、無組胺釋放。獨特的藥理特性、良好的鎮痛效果及較少的不良反應使其在鎮痛應用中具有優勢。