隨著老年人口的日漸增多，麻醉醫生必須掌握老年患者的生理特點，重視其麻醉特點和麻醉藥物使用的特殊性，才能更好地安全地使患者渡過圍手術期[1]。阿片類鎮痛藥是平衡麻醉必不可少的組成成分 ，常用的芬太尼大劑量或長時間用藥后易在脂肪和骨骼肌中蓄積 ，導致術后恢復期出現諸如呼吸抑制等后遺效應。瑞芬太尼(remifentanil ，REM)是一種新型的阿片μ受體激動劑，藥效強、起效迅速、副作用小、劑量容易控制 ，主要在肝臟外經血液和組織中的非特異性酯酶代謝，迅速水解為無生物活性的代謝物瑞芬太尼酸，由于瑞芬太尼代謝不依賴于器官功能 ，故肝、腎功能不全不會影響其作用持續時間[2]，用于臨床麻醉顯示出突出的優點 ，被譽為 21 世紀的阿片類鎮痛藥[3]。美國 FDA于 1996年批準用于臨床，然而其在老年病人中的應用報道較少，本文就瑞芬太尼在老年病人中的應用作一綜述。

1 瑞芬太尼應用于老年人麻醉的藥理學特性

老年人由于全身性生理功能降低，對麻醉和手術的耐受能力較差。并存其他疾病的發生率高，如慢性腎臟疾病 、慢性肝臟疾病 、代謝性疾病等。因而麻醉和手術的風險普遍高于青壯年病人。肌體的增齡老化過程必然對藥代動力學和藥效動力學產生影響。老年人在藥代動力學方面的改變主要是藥物在體內的分布和消除速率，而這兩者又主要取決于肌體的構成成分和肝腎功能情況。許多藥物在體內進行生物轉化，肝臟是代謝麻醉用藥的主要場所 ，老年人肝血流和肝組織的減少將降低那些依賴肝臟進行肝代謝的藥物的清除率，如嗎啡 、芬太尼、丙泊酚等[4]。老年人體內脂肪比例增加，脂溶性麻醉藥的分布容積增加，加之肝腎功能減退 ，對藥物代謝排泄功能下降，藥物半衰期顯著延長[5] 。

1.1 藥代動力學

瑞芬太尼是哌啶衍生物 ，化學名為3-4 (L-2氧丙基) ]苯胺-1-哌啶 ，為甲酸甲酯鹽。容易被血液和組織中的非特異性酯酶水解為無生物活性的代謝物瑞芬太尼酸，水解的廓清終末 T1/2 為8.8～40min，是純粹的μ受體激動劑 ，藥代動力學符合三室模型。起效快 ，分布容積小 ，清除速率快。血腦平衡時間短 ，T1/2 Keo(血藥濃度和效應室濃度達到平衡時的半時值)為1±1min ，而舒芬太尼為 6.2 min ，芬太尼為 6.6 min。瑞芬太尼單次給藥后 1.5 min 即達作用高峰 ，芬太尼需3～4min ，嗎啡則要 20 min。瑞芬太尼的 t1/2cs(時-量相關半衰期)為3～5min ，與持續輸注時間無關[6]。 而且不論輸注時間長短， 全血濃度下降 80%所需時間不到 15m in [7]。阿芬太尼在輸注 1 min 時 t1/2 cs 為 1 min ，4h 后則為 60 min。REM代謝不受器官功能的影響 ，肝腎功能衰竭時 ，藥物的敏感性并不升高 ，劑量應用如常 ，蘇醒也無改變。由于代謝產物瑞芬太尼酸(GI90291)的作用微乎其微 ，其活性和對腦電圖的影響相當于母體的1/4600 ，即使連續滴注 24 小時 ，代謝產物也不會產生臨床有效濃度[8] 。.在老年人中REM起效較慢 ，對藥物較敏感 ， 老年人的分布容積較小 ，廓清率也低 ，年齡大于65 歲者初始劑量應減50 %[9]。

1.2 藥效動力學

所有μ受體激動劑均有相似的作用，REM的止痛作用呈劑量依賴型的 ，與其他止痛藥一樣，具有封頂效應。當瑞芬太尼血漿濃度達到 5～8μg/L 時 ，作用達到頂峰 ，相當于成人劑量 0. 2～1. 0μg/（kg?min），而芬太尼為 2～3μg/L 為頂峰 。以劑量作比較 ，瑞芬太尼的止痛作用為阿芬太尼的20～30倍。Jhaveri[10]等 報告 REM引起意識消失的ED50為12μg/kg，而阿芬太尼為176μg/kg。在 66 %氧化亞氮麻醉下 ， 瑞芬太尼的 ED50為 0. 1μg/(kg?min) ， ED80 為 0.5μg/(kg?min) 。瑞芬太尼的切皮 Cp50(指在此血漿濃度時 ，50 %病人對切皮有血流動力學、交感和軀體反應)為2μg/L ，而芬太尼為4.12μg/L 。以減少異氟烷的50 %肺泡氣最低有效濃度(MAC)計算 ，瑞芬太尼為阿芬太尼的 60 倍 ，為舒芬太尼的1/10 ，略強于芬太尼(1.2∶1) [11]。

2 瑞芬太尼對老年人機體的影響

2．1對血流動力學的影響:

有資料表明，合成的阿片類藥物對心血管的主要影響是心動過緩，同時瑞芬太尼具有的較強地抑制神經—內分泌系統應激反應的作用，使皮質醇的分泌減少[12] ，瑞芬太尼還能直接作用于血管，促使內皮釋放前列環素和一氧化氮，導致內皮依賴性血管舒張產生低血壓[13]。瑞芬太尼用于麻醉誘導、維持、鎮靜可引起血壓下降，心率減慢，且它對血流動力學的影響呈劑量依賴型[14]。文獻表明，瑞芬太尼對血流動力學的影響主要是通過興奮迷走神經 ，同時松弛外周血管平滑肌來達到減慢心率及降壓的目的[15]。當劑量為 2μg/kg 時 ，收縮壓和心率有輕微的變化。當REM ≤10μg/kg 作麻醉誘導時 ，可使血壓下降10 %～40 %，心率輕微減慢。REM和其他藥物共同應用時 ，血壓有較大幅度的降低和明顯的心動過緩。REM≤5μg/kg 時，無組胺釋放，在作胸骨劈開時，滴注 REM 0.1μg/(kg?min)可化解應激反應。與芬太尼相比，瑞芬太尼可以使術中血流動力學變化更平穩 ，同時達到較柔和的降壓效果[16] 。因此，老年患者特別是患有心血管疾病的在應用瑞芬太尼和丙泊酚作麻醉誘導時，由于瑞芬太尼對高齡患者敏感性增強和清除率下降以及起效減慢等特性，負荷劑量應減1/2，推注速度減慢，維持泵人速度應減慢2/3[17]。在給于阿托品糾正心動過緩的同時往往血壓也得以改善，而無需用升壓藥。

2．2對呼吸的影響

瑞芬太尼對呼吸的抑制也呈劑量依賴型。在無外界刺激的情況下，以 0. 05～0. 1μg/（kg?min）滴注，每分鐘通氣量(MV)下降 50 %[18] 。REM對呼吸的影響還取決于諸如年齡、內科總體情況、疼痛和其他刺激等因素。發生輕度呼吸抑制時，減少用量或停藥后3分鐘內呼吸恢復到正常。若有呼吸深度抑制時，停藥后10分鐘內自主呼吸有合適的恢復，必要時可用納絡酮對抗。

2．3對中樞神經的影響:

瑞芬太尼對腦電圖(EEG)的抑制也是劑量依賴型的，沒有發生過驚厥的報道。靜滴 REM后EEGβ波活動降低，α波活動明顯增強。它對腦血流、顱內壓和腦代謝的作用與其他μ阿片受體藥類似 ，可用于顱內壓輕度升高的病人[18] 。老年人的生理特點是重要臟器 的功能 有不 同程度的退化，在中樞神經系統表現為神經元減少、大腦萎縮、重量減輕等，由此引起的藥代動力學和藥效學改變使老年人對麻醉藥的反應異于中青年人。

2．3對認知功能的影響

老年人術后常出現中樞神經系統并發癥 ，表現為精神錯亂、焦慮、人格改變及記憶受損。這種手術后人格、社交能力及認知能力和技巧的變化稱術后認知功能障礙 (postoperative cognitive dysfunction ，POCD) [19] 。術后認知功能障礙的病因還不十分清楚，可能與年齡、酗酒、術前認知功能低下、缺氧、低血壓、手術種類等因素有關[20]。因為殘留的麻醉藥可影響中樞神經系統的功能，所以不同的麻醉藥對術后認知功能的恢復也有不同程度的影響。瑞芬太尼與異氟醚均可引起老年患者術后短暫的認知功能障礙，但瑞芬太尼較異氟醚恢復更快，對老年人術后認知功能障礙的影響小于異氟醚[21]。芬太尼和瑞芬太尼與阿芬太尼對老年人術后認知功能障礙的影響并無區別[22] [23]。

2．5不良反應

瑞芬太尼麻醉劑量較大并與其他麻醉藥共同應用時可引起血壓降低和心動過緩，并可引起惡心 (42 %～50 %) 、嘔吐(17 % ～30 %) ，超過丙泊酚引起惡心、嘔吐的發生率。而芬太尼麻醉后惡心、嘔吐分別為34 %和19 %。小劑量的咪唑安定(2mg)可以減少瑞芬太尼惡心、嘔吐的發生率。還可引起其他不良反應，如瘙癢(16 %)及焦慮(2 %) 。瑞芬太尼引起肌僵也呈劑量依賴型，由于起效非常快，所以比芬太尼和舒芬太尼更易觀察到肌僵的發生，但等強度劑量時 ，瑞芬太尼和阿芬太尼的肌僵發生率和嚴重程度是相似的。當REM劑量小于2μg/kg，注射速度大于1分鐘，不會發生肌僵。REM的初始劑量不應超過 1μg/kg，注射速度應大于1分鐘。

老年手術患者術后并發癥發生率隨著年齡增大而上升，直接影響患者的預后。由于老年人對麻醉藥物的敏感性增高和代謝降低，術畢蘇醒延遲或呼吸情況不滿意者多見。瑞芬太尼因其藥代動學特點可安全地用于老年患者，但同時術后傷口疼痛生率高，表明瑞芬太尼的鎮痛作用時間短[24]。由于老年患者多并存高血壓、冠心病等心腦血管疾病，疼痛的刺激可導致心肌缺血 、心律失常的發生，所 以要盡早開始術后鎮痛[25]。

3瑞芬太尼在老年人麻醉中的應用

3．1麻醉誘導和維持

老年病人的心臟儲備功能低下，因此喉鏡窺視和氣管插管時的強烈刺激，引起交感神經興奮，血漿兒茶酚胺分泌增加，易導致心律失常、心肌缺血、腦卒中等意外。多項研究表明，REM作為誘導藥中的鎮痛藥可有效抑制插管引起的血流動力學反應[26]。REM是具有良好可控性的阿片類鎮痛藥，用于麻醉維持，即使長時間給藥也不影響麻醉恢復。用于老年人手術具有術中生命征平穩、無術中知曉、術畢患者蘇醒快、可早期 拔除氣管導管等優點， 是老年人較為理想的麻醉鎮痛藥，臨床多采用REM和丙泊酚或異氟醚、七氟醚、地氟醚等吸入麻醉藥合用，這種聯合用藥增強了麻醉效果，拔管時間縮短，安全性高，可獲得更迅速的術畢清醒。

3． 2在心臟及大血管手術中的應用

需行心臟及大血管手術的老年患者，常合并高血壓、糖尿病 、心功能不全等并發癥麻醉誘導期間易出現血流動力學波動。對心臟手術而言，REM持續輸注0．25～0．5μg/（kg?min）用于微創搭橋手術時，病人術后能很快蘇醒和拔除氣管導管，是一個十分令人滿意的阿片類鎮痛藥[27]。Myles等[28]報道 ，REM與芬太尼或舒芬太尼比較 ，術中RF以 0．5～1．0μg/（kg?min）靜滴維持，手術刺激下血流動力學顯得更加平穩，術后病人能迅速蘇醒。雖人氣管導管的留置時間并不明顯縮短 ，但圍術期并發減少，縮短了住院時間。Ouattara等[29]將 年輕人 (<65歲)和老年人 (>65歲)分組 比較，觀察 RF用于心臟手術麻醉的誘導劑量和總劑量，發現兩組間無顯著性差異，認為 REM可安