作者：劉曉峰，任廷革，高全泉，張帆，馮雷，孫燕，陳永義，湯爾群

【關(guān)鍵詞】 方劑功效；藥量強(qiáng)度；數(shù)學(xué)模型

在對(duì)中醫(yī)方劑功效定性、定量的研究中，“相對(duì)藥量”[1-3]的計(jì)算是最基礎(chǔ)、最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)，由此我們尤其重視對(duì)其計(jì)算方法的改進(jìn)。中醫(yī)方劑藥物的劑量與藥效的發(fā)揮之間不是完全的線(xiàn)性關(guān)系，我們?cè)谇捌谘芯康幕A(chǔ)上，對(duì)相對(duì)藥量的計(jì)算提出了非線(xiàn)性的計(jì)算模型，改進(jìn)了對(duì)中醫(yī)方劑功效定性的預(yù)測(cè)和定量的表達(dá)。

1 關(guān)于新模型的算法 在前期的研究實(shí)踐中，我們找到了依據(jù)處方挖掘中醫(yī)方劑功效并進(jìn)行量化計(jì)算的突破口，即提出的“相對(duì)藥量”的概念，其計(jì)算模型(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“F1模型”)和模型圖像(簡(jiǎn)稱(chēng)“F1圖像”，見(jiàn)圖1)如下。

f＝25＋ｘ－m·50，x≥mM－mx·25，0≤x＜mmF1模型

F1模型基本上是一個(gè)線(xiàn)性的模型，隨著研究的深入進(jìn)行，根據(jù)中醫(yī)方藥理論的認(rèn)識(shí)，中藥劑量與藥效之間的關(guān)系并非是完全的或曰嚴(yán)格的線(xiàn)性關(guān)系。就同一味藥物來(lái)說(shuō)，其劑量的改變，完全可以導(dǎo)致其藥效的作用趨勢(shì)發(fā)生變化。例如《傷寒論》中的“桂枝湯”，在完全不改變其藥味(桂枝、生姜、炙甘草、芍藥、大棗)的前提下，桂枝從“三兩”改用為“五兩”，桂枝的藥效則從側(cè)重于“發(fā)汗”、“解肌”轉(zhuǎn)向側(cè)重于“平?jīng)_”、“降逆”。這樣的實(shí)例在中醫(yī)方劑中還有許多，可以說(shuō)是一個(gè)客觀存在的普遍現(xiàn)象。有關(guān)這方面的研究也屢見(jiàn)報(bào)道，認(rèn)為在方劑中，中藥的藥效和劑量的關(guān)系頗為復(fù)雜，即某種藥效作用的發(fā)揮與劑量有關(guān)[4]。由此提示出這樣的一個(gè)事實(shí)：中藥的某種藥效與藥量之間的關(guān)系是非線(xiàn)性的。

基于這樣的事實(shí)，我們改進(jìn)了相對(duì)藥量的計(jì)算模型(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“F2模型”)。同時(shí)將“相對(duì)藥量”改稱(chēng)為“藥量強(qiáng)度”，以求在表達(dá)上更為準(zhǔn)確。

非線(xiàn)性關(guān)系是涵蓋了線(xiàn)性關(guān)系外的所有復(fù)雜函數(shù)關(guān)系的總和，其中較為簡(jiǎn)單和常用的是二次函數(shù)，我們的研究擬從二次函數(shù)入手。F2模型計(jì)算公式如下。

設(shè)m、M分別為某藥物常用量區(qū)間的左右端點(diǎn)值，則實(shí)際用藥量為x的該藥物的藥量強(qiáng)度定義為： ①若101/2m≤M＜10 m，則X＝kx(x-2b)

②若M＜101/2m，則X＝kx(x－2b)，x＞m10x/m，x≤m③若M＝10 m，X＝10x/m 其中X為該藥物的實(shí)際用量， 上述計(jì)算中，對(duì)于m和M的不同取值，藥量強(qiáng)度函數(shù)分別為二次函數(shù)、分段函數(shù)和直線(xiàn)函數(shù)。根據(jù)我們對(duì)561種常用藥物的計(jì)算結(jié)果，黨參等55種藥物為光滑的二次函數(shù)，酒、大黃、人參(大劑量)3種藥物為直線(xiàn)函數(shù)，其余503種藥物為分段函數(shù)，暫無(wú)其他情況出現(xiàn)。

2 有效性論證的實(shí)驗(yàn)方案

2.1 實(shí)驗(yàn)對(duì)象

選擇《傷寒論講義》[5]、《金匱要略》[6]、《方劑學(xué)》[7]中如下處方作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象：《傷寒論講義》中的第12條桂枝湯、第13條桂枝湯、第45條桂枝湯、第38條大青龍湯、第40條小青龍湯、第163條桂枝人參湯、第35條麻黃湯、第149條半夏瀉心湯、第161條旋覆代赭湯、第31條葛根湯、第168條白虎加人參湯、第177條炙甘草湯、第386條理中丸、第316條真武湯、第103條大柴胡湯、第147條柴胡桂枝干姜湯、第67條茯苓桂枝白術(shù)甘草湯、第303條黃連阿膠湯、第96條小柴胡湯、第238條大承氣湯；《金匱要略》中的栝樓薤白白酒湯、桂枝芍藥知母湯、升麻鱉甲湯、射干麻黃湯；《方劑學(xué)》中的補(bǔ)陽(yáng)還五湯、朱砂安神丸、完帶湯。共27例，涉及25個(gè)處方。

2.2 實(shí)驗(yàn)步驟 將相對(duì)藥量原公式(F1模型)和改進(jìn)后的藥量強(qiáng)度公式(F2模型)分別嵌入同一中醫(yī)處方智能分析軟件，進(jìn)行試算并分析比較。具體的步驟是：①分別用F1模型、F2模型計(jì)算以上各方的藥量強(qiáng)度，此步驟以下簡(jiǎn)稱(chēng)為“藥量強(qiáng)度計(jì)算”；②以此為基礎(chǔ)，對(duì)方劑功效和適應(yīng)證候進(jìn)行計(jì)算，此步驟以下分別簡(jiǎn)稱(chēng)為“功效定性”、“適應(yīng)證預(yù)測(cè)”；③依據(jù)每方所述的臨床表現(xiàn)，對(duì)方劑功效、適應(yīng)證候進(jìn)一步篩選和集合，此步驟以下分別簡(jiǎn)稱(chēng)為“功效篩選”、“適應(yīng)證集合”；④依據(jù)處方功效篩選的結(jié)果，對(duì)所述的癥狀體征進(jìn)行關(guān)注度計(jì)算，此步驟以下簡(jiǎn)稱(chēng)為“癥狀體征關(guān)注度計(jì)算”；⑤對(duì)每步計(jì)算的結(jié)果，均進(jìn)行比較和評(píng)價(jià)。對(duì)以上步驟進(jìn)一步的解釋如下：

“藥量強(qiáng)度計(jì)算”的目的是把處方中的操作量(g)轉(zhuǎn)化成可以直接比較的藥物貢獻(xiàn)度(無(wú)綱量)，這一計(jì)算的序列結(jié)果以降序排列。同時(shí)，把F2模型、F1模型兩種計(jì)算的結(jié)果分別帶入以下各步計(jì)算時(shí)的條件和環(huán)境都是一樣的。

“功效定性”、“適應(yīng)證預(yù)測(cè)”計(jì)算是將同一處方的2種藥量強(qiáng)度計(jì)算結(jié)果，分別代入到藥物貼近度計(jì)算模型、方劑功效計(jì)算模型、方劑適應(yīng)證預(yù)測(cè)模型[1]中，得出2組功效定性和2組適應(yīng)證預(yù)測(cè)的序列結(jié)果，并就此進(jìn)行比較。“功效篩選”、“適應(yīng)證集合”是依據(jù)每方所述的癥狀體征，對(duì)同一處方的2組功效定性結(jié)果和2組適應(yīng)證預(yù)測(cè)結(jié)果分別進(jìn)行篩選和集合計(jì)算，得出2組功效篩選和2組適應(yīng)證候集合的序列結(jié)果，并就此進(jìn)行比較。“癥狀體征關(guān)注度計(jì)算”是根據(jù)功效與癥狀體征的對(duì)應(yīng)關(guān)系進(jìn)行的，得出的2組癥狀體征關(guān)注度的序列結(jié)果進(jìn)行降序排列，并就此進(jìn)行比較。

2.3 實(shí)驗(yàn)示例

以《傷寒論》第12條桂枝湯為例。原文獻(xiàn)：太陽(yáng)中風(fēng)，陽(yáng)浮而陰弱。陽(yáng)浮者，熱自發(fā)；陰弱者，汗自出。嗇嗇惡寒，淅淅惡風(fēng)，翕翕發(fā)熱，鼻鳴干嘔者，桂枝湯主之。方一。桂枝三兩，去皮；芍藥三兩；甘草二兩，炙；生姜三兩，切；大棗十二枚，掰(下略)。數(shù)據(jù)處理：癥狀體征：發(fā)熱，自汗，惡寒，惡風(fēng)，鼻塞，干嘔；處方：桂枝15 g，白芍15 g，炙甘草10 g，生姜15 g，大棗9 g。計(jì)算如下。

2.3.1 藥量強(qiáng)度計(jì)算結(jié)果

(見(jiàn)表1)表1 桂枝湯藥量強(qiáng)度計(jì)算結(jié)果（略） 從表1可以看出，比較F1模型和F2模型的計(jì)算結(jié)果，對(duì)桂枝湯5味藥在貢獻(xiàn)度的排序方面是一致的，且符合《傷寒論講義》[5]對(duì)桂枝湯方義的認(rèn)識(shí)(桂枝解肌祛風(fēng)，芍藥斂陰和營(yíng)，兩藥配伍調(diào)和營(yíng)衛(wèi)；生姜辛散止嘔，且助桂枝；大棗味甘益陰和營(yíng)，以助芍藥；炙甘草益氣和血，調(diào)和諸藥)。不同的是，基于F2模型的計(jì)算結(jié)果拉開(kāi)了各藥權(quán)重間的距離，這將在敏感度方面直接影響以下各步的計(jì)算。

2.3.2 功效定性計(jì)算結(jié)果

(見(jiàn)表2) 限于篇幅，計(jì)算結(jié)果在保證不跳躍的情況下，對(duì)沒(méi)有比較意義的數(shù)據(jù)進(jìn)行了刪略處理(下同)，并以“……”表示。表2 桂枝湯功效定性計(jì)算結(jié)果（略）

從表2可以看出，基于F1模型和基于F2模型的計(jì)算結(jié)果在“解表”方面是一致的。不同的是，基于F2模型的計(jì)算結(jié)果將“散寒”、“發(fā)汗”、“溫經(jīng)”、“通陽(yáng)”、“平?jīng)_”、“通脈”等功效較之基于F1模型的計(jì)算結(jié)果略有前提，而將“補(bǔ)血”、“益氣”功效后置，這更加貼近《傷寒論》對(duì)此條桂枝湯功效的認(rèn)識(shí)。

2.3.3 適應(yīng)證預(yù)測(cè)結(jié)果

(見(jiàn)表3)表3 桂枝湯適應(yīng)證預(yù)測(cè)結(jié)果（略）

從表3可以看出，基于F1模型和基于F2模型的計(jì)算結(jié)果在“營(yíng)衛(wèi)不和證”、“寒邪外感證”方面基本是一致的(基于F2模型的計(jì)算結(jié)果更為集中一些)，均預(yù)測(cè)出桂枝湯的主治證。不同的是，基于F2模型計(jì)算的結(jié)果對(duì)“陽(yáng)郁”引起的證候有較大大幅度前提，例如“陽(yáng)郁血滯證”、“陽(yáng)郁寒凝證”、“心陽(yáng)不振證”等，這更加貼近《傷寒論》對(duì)桂枝湯的認(rèn)識(shí)和應(yīng)用。

2.3.4 功效篩選結(jié)果

(見(jiàn)表4)表4 桂枝湯功效篩選結(jié)果（略） 從表4可以看出，基于F1模型和基于F2模型的計(jì)算結(jié)果在“解表”方面是一致的。不同的是，基于F2模型的計(jì)算把“散寒”、“發(fā)汗”等功效略有前提，而“益氣”、“補(bǔ)血”功效后置，這更貼近于《傷寒論》對(duì)此條桂枝湯功效的認(rèn)識(shí)。

2.3.5 適應(yīng)證集合結(jié)果

(見(jiàn)表5)表5 桂枝湯適應(yīng)證集合結(jié)果（略） 從表5可以看出，依據(jù)功效篩選的結(jié)果，完成對(duì)桂枝湯適應(yīng)證的集合，基于F1模型和基于F2模型的計(jì)算結(jié)果在“營(yíng)衛(wèi)不和證”、“寒邪外感證”方面是一致的，均符合《傷寒論》對(duì)此條桂枝湯方證的認(rèn)識(shí)。不同的是：在基于F2模型計(jì)算的結(jié)果中，陽(yáng)郁氣滯導(dǎo)致的若干證(心陽(yáng)不振證、痰瘀互結(jié)證、痰濕中阻證)整體上提前。因此，基于F2模型的計(jì)算結(jié)果更理想一些。

2.3.6 癥狀體征關(guān)注度計(jì)算結(jié)果

(見(jiàn)表6)表6 桂枝湯癥狀體征關(guān)注度計(jì)算結(jié)果（略）

從表6可以看出，根據(jù)功效與癥狀體征的對(duì)應(yīng)關(guān)系，計(jì)算此條桂枝湯對(duì)癥狀體征的關(guān)注度，基于F1模型和基于F2模型計(jì)算結(jié)果的主要分歧在于對(duì)“自汗”的計(jì)算。基于F1模型計(jì)算結(jié)果對(duì)“自汗”的關(guān)注度最高(可認(rèn)為是主癥)，這不太符合《傷寒論》對(duì)此條桂枝湯證表現(xiàn)的認(rèn)識(shí)。基于F2模型計(jì)算結(jié)果將“自汗”后置，這符合《傷寒論》對(duì)此條桂枝湯證表現(xiàn)的認(rèn)識(shí)，因?yàn)椤白院埂笔枪鹬C與麻黃湯證的鑒別要點(diǎn)，但不一定是桂枝湯證的主癥。

3 計(jì)算結(jié)果比較與評(píng)價(jià) 此實(shí)驗(yàn)對(duì)27例處方計(jì)算結(jié)果有效性的評(píng)價(jià)是以國(guó)家統(tǒng)編教材《傷寒論講義》[5]、新世紀(jì)全國(guó)高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《金匱要略》[6]、國(guó)家統(tǒng)編教材《方劑學(xué)》[7]的認(rèn)識(shí)為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的。比較結(jié)果見(jiàn)表7。表7 27例處方計(jì)算結(jié)果有效性評(píng)價(jià)（略）

4 結(jié)論

通過(guò)以上的計(jì)算實(shí)驗(yàn)，初步可以得出這樣的結(jié)論：基于F1模型和基于F2模型的計(jì)算在各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)計(jì)算中有71%(平均)的結(jié)果無(wú)明顯差異，且符合中醫(yī)學(xué)的認(rèn)識(shí)，這說(shuō)明前期研究的成果在方法上基本是正確而有效的；基于F2模型的計(jì)算在各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)計(jì)算中26%優(yōu)于基于F1模型的計(jì)算，這說(shuō)明基于非線(xiàn)性的藥量強(qiáng)度計(jì)算模型明顯優(yōu)于線(xiàn)性的藥量強(qiáng)度計(jì)算模型。

還有約3%的結(jié)果是基于F2模型的計(jì)算結(jié)果不如基于F1模型的計(jì)算結(jié)果，這個(gè)現(xiàn)象給了我們重要的提示。根據(jù)中藥自身的藥性特征，對(duì)每一種中藥來(lái)說(shuō)，實(shí)際劑量和其貢獻(xiàn)度之間的關(guān)系曲線(xiàn)，也許就像指紋一樣都是唯一的。當(dāng)然，有沒(méi)有必要將計(jì)算嚴(yán)格到那種程度，還有待深入研究。但是，可以肯定的是，每味中藥實(shí)際劑量和其貢獻(xiàn)度之間的關(guān)系曲線(xiàn)不會(huì)是一種、二種模式，應(yīng)該會(huì)有更多的關(guān)系曲線(xiàn)模式，這成為我們進(jìn)一步研究的目標(biāo)。