作者：朱恒梁，徐妙軍，蔣飛照，鄭曉風(fēng)

【關(guān)鍵詞】 2型糖尿病; 手術(shù)方式; 治療機(jī)制

2型糖尿病(T2DM)外科治療源于肥胖外科(bariatric surgery)。早期的研究發(fā)現(xiàn)，伴有肥胖的2型糖尿病患者在接受肥胖外科手術(shù)后，血糖得到良好控制，甚至可以完全脫離糖尿病藥物;并且，這些患者血糖恢復(fù)到正常范圍始現(xiàn)于手術(shù)后初期(<1周)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于體重下降[1-2]，表明2型糖尿病患者在肥胖外科術(shù)后血糖恢復(fù)正常存在著除了體重下降以外的更重要的原因。這引起了醫(yī)生們的極大興趣。從20世紀(jì)90年代初開始，肥胖外科手術(shù)在2型糖尿病患者的應(yīng)用越來越廣泛，在原有肥胖外科手術(shù)方式的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)了一些新的手術(shù)方式。最近幾年，“diabetes surgery”這個詞在Rubino博士等知名專家的文獻(xiàn)中逐漸開始使用，為了方便描述，本綜述將沿用“糖尿病外科”一詞，凡涉及“糖尿病外科”一詞，均特指“2型糖尿病外科”。現(xiàn)將2型糖尿病外科相關(guān)的手術(shù)方式及其機(jī)制作一綜述。

1 2型糖尿病外科治療的相關(guān)機(jī)制概述

2型糖尿病之所以能被外科治療，與胃腸道所分泌的、和胰島素相關(guān)的激素術(shù)后的變化有關(guān)，這些激素與胰島素構(gòu)成“腸-胰島素軸”(enteroinsular axis)。該軸的成員除了胰島素以外，還包括膽囊收縮素、抑胃肽(gastric inhibitory peptide，GIP)、胰高血糖素樣肽-l(glucagon-like peptide 1， GLP-1)和ghrelin、瘦素(leptin)和乙二腈(adiponectin)、peptide YY3-36(PYY)等。

胃腸激素對胰島素的調(diào)節(jié)或體重的影響是錯綜復(fù)雜的。現(xiàn)有的研究結(jié)果尚存在不一致性。以ghrelin為例，2004年，美國的Ferchak等[3]回顧了當(dāng)時的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)有6項(xiàng)回顧性研究提示Roux-en-Y胃旁路術(shù)(Roux-en-Y gastric bypass，RYGB)術(shù)后ghrelin水平下降，有4項(xiàng)回顧性研究提示減肥術(shù)后ghrelin水平?jīng)]有改變，還有一項(xiàng)研究提示RYGB術(shù)后ghrelin水平增加。此外，在接受肥胖外科手術(shù)后的患者中，GIP水平也有升高、不變或減少的報道[4]。

上述胃腸道激素在胃腸道的定位也逐漸被人們知曉。例如，ghrelin大部分由胃分泌，少部分由十二指腸分泌，GIP主要由十二指腸的K細(xì)胞分泌，GLP-1則主要由小腸特別是回腸的L細(xì)胞分泌。對胃腸道進(jìn)行限容/減容或旁路/轉(zhuǎn)流手術(shù)后，切除(如：ghrelin)或曠置(如：GIP)/刺激(如：GLP-1)了胃腸道激素的分泌部位，導(dǎo)致了胃腸道激素分泌的改變，從而使胰島素分泌增加或使胰島素敏感性增加，最終使2型糖尿病達(dá)到緩解或根治。

糖尿病外科手術(shù)對胃腸道激素分泌的影響以及由此產(chǎn)生的胰島素分泌或敏感性改變的機(jī)制，目前存在兩種假說：前腸假說(foregut hypothesis)和后腸假說(hindgut hypothesis)。前腸假說是指營養(yǎng)物質(zhì)避開對胃十二指腸的刺激，減少胃腸道中抑制胰島素分泌和(或)合成的激素(如：GIP)的分泌，從而促使胰島素的合成和(或)釋放，甚至增加了胰島素的敏感性[5]。后腸假說是指食物刺激誘導(dǎo)能促進(jìn)胰島素分泌和(或)合成的腸源性內(nèi)分泌激素(如：GLP-1)的合成和(或)分泌，從而增加了胰島素的合成和(或)釋放，改善了外周組織對胰島素的敏感性[6]。

2008年，Rubino 等[7]在總結(jié)前人研究結(jié)果并結(jié)合他本人多年研究的基礎(chǔ)上，大膽提出假說：2型糖尿病可能就是一個小腸外科疾病。

2 糖尿病外科手術(shù)方式

大部分糖尿病外科手術(shù)仍然沿用肥胖外科手術(shù)。歷史上，曾經(jīng)使用過的手術(shù)方式包括：Greenville胃旁路術(shù)(greenville gastric bypass，GGB)，RYGB，空回腸旁路術(shù)(jejunoileal bypass，JIB)，膽胰轉(zhuǎn)流術(shù)(biliopancreatic persion，BPD)，垂直捆綁胃成形術(shù)(vertical banded gastroplasty，VBG)，腹腔鏡可調(diào)節(jié)胃捆綁術(shù)(laparoscopic adjustable gastric banding，LAGB)，回腸間置胃袖套狀成型術(shù)(ileal in-terposition via a sleeve gastrectomy，Ⅱ-SG)/回腸間置胃袖套狀成型轉(zhuǎn)流術(shù)(ileal interposition via a perted sleeve gastrectomy，Ⅱ-DSG)，胃空腸旁路術(shù)(gastrojejunal bypass，GJB)/十二指腸空腸旁路術(shù)(duodenal-jejunal bypass，DJB)等，以及由上述基本手術(shù)方式衍生出來的手術(shù)。近年來，隨著腹腔鏡技術(shù)的成熟，上述手術(shù)在腹腔鏡下完成不再是難題。本綜述將只介紹RYGB，BPD，LAGB，Ⅱ-SG/Ⅱ-DSG，DJB等手術(shù)方式。

2.1 RYGB 1969年，Mason將其他方式的GBP改進(jìn)為RYGBP。由于手術(shù)效果良好、并發(fā)癥相對較少，從上世紀(jì)90年代開始至今，該術(shù)式一直被推崇為肥胖外科的首選術(shù)式，也是目前糖尿病外科最流行的術(shù)式。

2.1.1 手術(shù)方法： 用線型吻合器將胃切成兩部分：近端小囊狀的胃(15～20 mL)和遠(yuǎn)端的殘端胃(約占胃容積的95%);于Trietz氏韌帶下20～50 cm處分離、切斷空腸，遠(yuǎn)端空腸與近端胃大彎側(cè)吻合;近端空腸與距胃空腸吻合口遠(yuǎn)端50～150 cm處空腸壁行端側(cè)吻合。見圖1。

2.1.2 治療機(jī)制：一般認(rèn)為，RYGB治療T2DM有如下機(jī)制：①切除胃以后，限制了食物攝入，減輕了體重，使能增加胰島素敏感性的乙二腈水平增高，也增加了肌肉中胰島素受體的密度，同時會減少肌間中能降低胰島素敏感性的乙酰化輔酶A氧化酶表達(dá)[8-9]。②削弱了ghrelin的分泌，從而減少了對食欲的刺激以及GH分泌，升高了胰島素水平，降低了血糖。③食物不經(jīng)過十二指腸和空腸上段，使得前腸信號GIP產(chǎn)生減少，從而使胰島素抵抗得以改善[10]。④食物快速進(jìn)入后腸，刺激回腸L細(xì)胞，增進(jìn)GLP-1信號表達(dá)，從而降低食物攝入和促進(jìn)胃排空[11]，促進(jìn)胰腺β細(xì)胞增生，抑制胰腺β細(xì)胞凋亡[12]并且增加了胰島素的敏感性。⑤PYY作為一種后腸激素，在RYGB后受到快速進(jìn)入的食物刺激以后，能減少食物攝入從而減少體重[13]。

2.1.3 手術(shù)效果：①減肥以及胰島素敏感性的改善：RYGB術(shù)后體重減輕35%～60%不等，并且有報道表明減肥療效能維持15年以上[2]。RYGB術(shù)后體重減輕的患者的胰島素敏感性增加了4～5倍[8-9]。②解決T2DM方面：2004年，Cummings等[4]回顧了已經(jīng)發(fā)表的5篇文獻(xiàn)，接受RYGB的T2DM病例共3 568例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)82%～98% T2DM患者術(shù)后血糖恢復(fù)正常[2]，幾乎所有的糖耐量減低患者術(shù)后血糖均轉(zhuǎn)至正常范圍。Schauer等[2]報道，越早發(fā)現(xiàn)和越輕微的T2DM患者接受RYGB手術(shù)效果越好。

2.1.4 并發(fā)癥：手術(shù)以及術(shù)后的死亡率大約在1%，大多由肺栓塞、膿毒血癥引起。其他并發(fā)癥包括：深靜脈血栓形成、吻合口瘺、切口疝、胃腸道出血、潰瘍、腸扭轉(zhuǎn)、閉合袢腸梗阻、吻合口狹窄、創(chuàng)口感染、膽囊結(jié)石以及營養(yǎng)不良(缺鐵、缺鈣、缺維生素B1和B12等)等[14]。

2.2 BPD

2.2.1 手術(shù)方法：切斷胃后，于Trietz氏韌帶下約50 cm處分離、切斷空腸，空腸遠(yuǎn)端與胃近端吻合;近端空腸端側(cè)吻合于距回盲瓣50 cm處。見圖2。

2.2.2 治療機(jī)制：同前文RYGB治療機(jī)制第③、第④項(xiàng)，此處不再贅述。和RYGB相比，由于食物沒有通過空腸直接進(jìn)入回腸，因此，從理論上講，食物對回腸L細(xì)胞刺激更加強(qiáng)烈。

2.2.3 手術(shù)效果：與其他減肥手術(shù)相比，BPD的減肥效果有過之而無不及，對T2DM患者的根治率達(dá)89%～99%[15]，胰島素抵抗現(xiàn)象可完全得以糾正[16]，但卻常致腸道功能紊亂、嚴(yán)重營養(yǎng)不良等并發(fā)癥。 因此，美國外科醫(yī)生不大愿意采用此手術(shù)方式，一般只將它用于BMI大于50 kg/m2的患者[4]。然而，2007年，Scopinaro等[17]回顧了意大利1976-1996年期間行BPD手術(shù)的7例BMI<35 kg/m2的T2DM患者，發(fā)現(xiàn)所有患者前3年的血糖都恢復(fù)正常;第5年時，有5例患者血糖超過125 mg/dL，但是沒有高于160 mg/dL，另外2例在接下來的隨訪過程中血糖一直正常;沒有患者發(fā)生過體重過度下降。這表明，BPD也是有效改善甚至完全控制非過度肥胖的2型糖尿病患者血糖的一種選擇。

2.2.4 并發(fā)癥：BPD的并發(fā)癥包括低蛋白質(zhì)性營養(yǎng)不良、低鈣血癥和代謝性骨病、腹瀉、缺鐵、缺維生素B12和一些脂溶性維生素等[18]。而Palomar等[19]的研究認(rèn)為BPD不會導(dǎo)致嚴(yán)重的營養(yǎng)不良、貧血和腎結(jié)石。至于BPD術(shù)后，未消化的食物和膽汁酸快速進(jìn)入結(jié)直腸，會不會因反復(fù)刺激而引起結(jié)直腸癌，Adami等[20]自2002年開始對1898例行BPD的患者進(jìn)行為期5年的隊(duì)列研究，通過Logistic回歸模型進(jìn)行分析，表明BPD不會增加結(jié)直腸癌的患病風(fēng)險。

2.3 LAGB

2.3.1 手術(shù)方法： 簡言之，用可調(diào)節(jié)的硅膠帶環(huán)形捆綁胃中上部，硅膠帶的一端自腹部引出體外，可用于術(shù)后手動調(diào)節(jié)。見圖3。

2.3.2 治療機(jī)制：同RYGB治療機(jī)制第①、第②，此處不再贅述。

2.3.3 手術(shù)效果：①對T2DM治療是有效的。2003年，Dolan等[21]對LAGB術(shù)后的T2DM患者進(jìn)行大于6個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)：約2/3患者T2DM得到緩解，其中，在11例術(shù)前需要胰島素控制血糖的T2DM患者中，6例在術(shù)后平均6.5個月后不再需要胰島素，認(rèn)為LAGB對治療T2DM有效。 2008年，Dixon等[22]發(fā)表了隨機(jī)對照試驗(yàn)的研究結(jié)果：對60例伴有肥胖(BMI>30且<40)的T2DM(診斷為T2DM<2年)患者分為兩組——第一組(30例)接受LAGB同時使用糖尿病藥物，第二組(30例)接受糖尿病藥物治療同時采用控制體重的生活方式，隨訪2年，發(fā)現(xiàn)第一組中22例(占73%)T2DM達(dá)到完全緩解，而第二組只有4例(占13%)完全緩解，差異有顯著性。②LAGB對阻止T2DM發(fā)生、扭轉(zhuǎn)T2DM并發(fā)癥也是有效的。2005年，Pontiroli等[23]通過4年病例對照研究發(fā)現(xiàn)，56例接受LAGB的肥胖患者中，沒有進(jìn)展為T2DM，另外29例拒絕LAGB的肥胖患者中有5例(占17.2%)在4年后患上T2DM，差異有顯著性，提示肥胖患者接受LAGB能有效減少T2DM發(fā)生率;此外，在37例伴有高血壓的3級T2DM患者中，接受了LAGB的17例患者中有7例得以緩解，不接受LAGB的20例患者中只有1例有所緩解，差異有顯著性，提示LAGB對T2DM及其并發(fā)癥有效。

2.3.4 并發(fā)癥：LAGB并發(fā)癥包括捆綁帶腐爛或滑脫、食管擴(kuò)張等。約7%～15%患者由于并發(fā)癥需要重新手術(shù)，當(dāng)然，有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生可降低重新手術(shù)幾率。此外，就像其他肥胖外科手術(shù)一樣，LAGB也有一定的膽囊結(jié)石的發(fā)病率[22]。雖然，一些研究[24]表明，BPD和RYGB在治療T2DM和減輕體重方面的療效要優(yōu)于LAGB，但是，LAGB創(chuàng)傷要小很多，外科相關(guān)的并發(fā)癥也少很多，況且，LAGB是一個可以隨時隨意調(diào)節(jié)胃容量的手術(shù)，甚至在適當(dāng)?shù)臅r候可以去除捆綁帶[24]。盡管如此，LAGB對肥胖者T2DM血糖的改善似乎發(fā)生于體重減輕之后，因此，筆者認(rèn)為，LAGB是不是一個真正意義的糖尿病外科手術(shù)值得進(jìn)一步探討，研究LAGB對非肥胖T2DM患者的療效或許能澄清這個問題。

2.4 Ⅱ-SG/Ⅱ-DSG

2.4.1 手術(shù)方法：①Ⅱ-SG的手術(shù)方法[25]。于距離Treitz 韌帶約50 cm處斷開上段空腸;于距離回盲瓣約50 cm處切取約100 cm的一段回腸，將之間置于斷開的上段空腸之間;回腸-回腸端端吻合;將胃大彎側(cè)血管(下至幽門下約5 cm)離斷后行袖套狀胃切除術(shù)。見圖4。②Ⅱ-DSG的手術(shù)方法[25]。將胃大彎側(cè)血管(下至幽門下約3～4 cm)離斷后行袖套狀胃切除術(shù);于幽門下約5 cm橫斷十二指腸并封閉十二指腸殘端;于距離回盲瓣約50 cm處切取約100 cm的一段回腸，將這段回腸的近端與近端十二指腸作端端吻合，遠(yuǎn)端與距離Treitz 韌帶約50 cm處的空腸作端側(cè)吻合;回腸-回腸端端吻合。見圖5。

2.4.2 治療機(jī)制：① 回腸間置使得未消化的食物快速進(jìn)入回腸，對定位于回腸的能分泌GLP-1的L細(xì)胞產(chǎn)生持續(xù)的刺激，不僅導(dǎo)致了胃排空的減慢，而且導(dǎo)致胰島素分泌增加。 ②袖套狀胃切除術(shù)后，導(dǎo)致熱量攝入減少和體重下降。 ③減少(Ⅱ-SG)或停止(Ⅱ-DSG)了食物對十二指腸的過度刺激，使得前腸信號GIP產(chǎn)生減少，從而使胰島素抵抗得以改善[10]。

2.4.3 手術(shù)效果和并發(fā)癥：2008年，DePaula等[25]對BMI介于23.4～34.9 kg/m2的39例患者行腹腔鏡Ⅱ-SG/Ⅱ-DSG，并進(jìn)行7個月的術(shù)后隨訪，發(fā)現(xiàn)86.9%患者血糖能完全恢復(fù)到正常范圍，13.1%患者血糖有重大改善。最近，來自山東大學(xué)的Wang等[26]通過動物實(shí)驗(yàn)認(rèn)為，回腸間置刺激了GLP-1分泌，對非肥胖T2DM患者的治療效果和DJB相當(dāng)。然而，這種改變了回腸位置所致的腸促胰島素的潛在效應(yīng)可能會導(dǎo)致胰腺肥大以及伴隨的胰島母細(xì)胞增生癥[27]。

2.5 DJB 首先需要說明的是，縱覽文獻(xiàn)，GJB似乎是DJB這個名詞出現(xiàn)之前的一個過渡性稱謂。筆者認(rèn)為，使用DJB更為確切。

2.5.1 手術(shù)方法：于幽門下1～2 cm處將十二指腸和胃斷開并閉合十二指腸殘端;于Treitz韌帶下約30 cm處切斷上段空腸;將遠(yuǎn)端空腸和胃端端吻合;將近端空腸端側(cè)吻合于胃空腸吻合口以下約50 cm處[28]。見圖6。

2.5.2 治療機(jī)制：Rubino等用兩個動物實(shí)驗(yàn)[29-30]闡明了GJB或DJB可以用于T2DM。2004年，Rubino等使用名為“Goto-Kakizaki(GK)”的非肥胖T2DM大鼠模型，證明了十二指腸空腸旁路術(shù)能直接改善T2DM，外科治療T2DM不是發(fā)生于治療肥胖之后，并提示， RYGB等手術(shù)之所以能對2型糖尿病產(chǎn)生良好療效，胃的限容或減容造成的體重減輕是次要因素，主要因?yàn)樾∧c的重新排列。2006年，Rubino和他的伙伴們用另一個動物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明，十二指腸和近段空腸的改流才是治療T2DM的關(guān)鍵，并提示，研究十二指腸和近段空腸的潛在的因子或許能揭露T2DM的病理生理進(jìn)程。我們可以結(jié)合前腸假說來解釋DJB治療T2DM的機(jī)制：DJB術(shù)后，食物不經(jīng)過十二指腸和空腸上段，使得前腸信號(如：GIP)產(chǎn)生減少，從而使胰島素抵抗得以改善[10];至于有無其他未知的機(jī)制尚待探討和進(jìn)一步研究。

2.5.3 手術(shù)效果：DJB應(yīng)用于治療T2DM或肥胖患者尚罕見報告。最近2年，可能隨著Rubino的動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果得到越來越廣泛的認(rèn)可，業(yè)內(nèi)學(xué)者才開始關(guān)注DJB。2007年，巴西圣保羅的Cohen等[28]對2例接受了DJB的非過度肥胖T2DM患者(BMI介于22～24 kg/m2)隨訪9個月，術(shù)后第15周時2例患者完全脫離糖尿病藥物且血糖控制良好。至于DJB在T2DM患者的遠(yuǎn)期效果如何，有待大宗病例和長期隨訪來證明。

回顧眾多曾經(jīng)用于治療T2DM的術(shù)式，只有DJB從設(shè)計(jì)伊始就完全不是為了治療肥胖，而是為了治療T2DM而設(shè)計(jì)，是個真正意義的糖尿病外科手術(shù)。因此，筆者認(rèn)為，DJB的出現(xiàn)有著劃時代的意義：將糖尿病外科和肥胖外科劃清界限。

3 問題與展望

T2DM作為一種常見的難以根治的慢性病，傳統(tǒng)藥物和胰島素治療的目標(biāo)只是維持正常血糖水平，患者需要終生用藥。已有學(xué)者提出這樣的疑問：糖尿病藥物治療能阻止早期T2DM進(jìn)展嗎?會不會延誤治療時機(jī)?

糖尿病外科手術(shù)的目標(biāo)是讓T2DM患者在不再用藥和不再飲食控制的情況下，術(shù)后血糖得以終生維持在正常水平。如前文所述，近年來糖尿病外科發(fā)展迅猛，取得了可喜的成績。Pories等[1]通過對人群平均9年的隨訪發(fā)現(xiàn)，78例拒絕手術(shù)的T2DM患者年病死率約為4.5%，而154例RYGB術(shù)后的T2DM患者年病死率僅為1%，差異有顯著性。這表明，和傳統(tǒng)的藥物治療2型糖尿病相比，手術(shù)治療更有效。但是盡管如此，糖尿病外科仍然存在著一些問題有待解決：①首要的問題，腸-胰島素軸各種成員的作用有待進(jìn)一步明確。例如，前文提及的ghrelin，GIP等，在術(shù)后患者血清中的變化在不同文獻(xiàn)中有不一樣的結(jié)果報道，需要高質(zhì)量的科研設(shè)計(jì)、合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來盡量去除混雜因素、避免偏倚。②胃限容或減容重要還是胃腸道改流重要?在各種旁路手術(shù)中，腸道切斷的位置以及重建吻合口的位置該如何選擇?這一直是熱門的急待解決的問題，也是非常重要的問題。弄清這個問題不僅有助于手術(shù)效果和效率的提高，還有助于闡明糖尿病外科治療的機(jī)制。③以往研究大多為回顧性研究，這些文獻(xiàn)中，大多不能很客觀地考慮到術(shù)前T2DM患者的情況可能存在的不一致性，這些不一致可能會對手術(shù)效果可能產(chǎn)生影響。因此，如果條件允許，是時候考慮采用前瞻性研究了。

綜上所述，筆者認(rèn)為，日后的糖尿病外科將會朝著科學(xué)化、微創(chuàng)化和內(nèi)科化的方向發(fā)展。所謂科學(xué)化，就是以機(jī)制研究為依據(jù)，使衍生于肥胖外科的術(shù)式演變得更加具有治療T2DM的特異性，更加簡單、安全、高效。所謂微創(chuàng)化，就是采用腹腔鏡或內(nèi)鏡技術(shù)，使手術(shù)創(chuàng)傷減少;2型糖尿病作為一個傳統(tǒng)的內(nèi)科疾病，外科化了以后，要想被患者接受需要一個過程，微創(chuàng)能給患者很好的心理緩沖。所謂內(nèi)科化，指當(dāng)糖尿病外科研究者們所追求的與胰島素相關(guān)的因子及其受體在胃腸道的定位明確以后，將啟發(fā)內(nèi)分泌科醫(yī)生們對某些因子受體的拮抗劑或激動劑的研制，到研制成功之時，也是T2DM重新演變回一個完全的內(nèi)科疾病之時。