作者：朱恒梁，徐妙軍，蔣飛照，鄭曉風

【關鍵詞】 2型糖尿病; 手術方式; 治療機制

2型糖尿病(T2DM)外科治療源于肥胖外科(bariatric surgery)。早期的研究發現，伴有肥胖的2型糖尿病患者在接受肥胖外科手術后，血糖得到良好控制，甚至可以完全脫離糖尿病藥物;并且，這些患者血糖恢復到正常范圍始現于手術后初期(<1周)，遠遠早于體重下降[1-2]，表明2型糖尿病患者在肥胖外科術后血糖恢復正常存在著除了體重下降以外的更重要的原因。這引起了醫生們的極大興趣。從20世紀90年代初開始，肥胖外科手術在2型糖尿病患者的應用越來越廣泛，在原有肥胖外科手術方式的基礎上，出現了一些新的手術方式。最近幾年，“diabetes surgery”這個詞在Rubino博士等知名專家的文獻中逐漸開始使用，為了方便描述，本綜述將沿用“糖尿病外科”一詞，凡涉及“糖尿病外科”一詞，均特指“2型糖尿病外科”。現將2型糖尿病外科相關的手術方式及其機制作一綜述。

1 2型糖尿病外科治療的相關機制概述

2型糖尿病之所以能被外科治療，與胃腸道所分泌的、和胰島素相關的激素術后的變化有關，這些激素與胰島素構成“腸-胰島素軸”(enteroinsular axis)。該軸的成員除了胰島素以外，還包括膽囊收縮素、抑胃肽(gastric inhibitory peptide，GIP)、胰高血糖素樣肽-l(glucagon-like peptide 1， GLP-1)和ghrelin、瘦素(leptin)和乙二腈(adiponectin)、peptide YY3-36(PYY)等。

胃腸激素對胰島素的調節或體重的影響是錯綜復雜的。現有的研究結果尚存在不一致性。以ghrelin為例，2004年，美國的Ferchak等[3]回顧了當時的文獻，發現有6項回顧性研究提示Roux-en-Y胃旁路術(Roux-en-Y gastric bypass，RYGB)術后ghrelin水平下降，有4項回顧性研究提示減肥術后ghrelin水平沒有改變，還有一項研究提示RYGB術后ghrelin水平增加。此外，在接受肥胖外科手術后的患者中，GIP水平也有升高、不變或減少的報道[4]。

上述胃腸道激素在胃腸道的定位也逐漸被人們知曉。例如，ghrelin大部分由胃分泌，少部分由十二指腸分泌，GIP主要由十二指腸的K細胞分泌，GLP-1則主要由小腸特別是回腸的L細胞分泌。對胃腸道進行限容/減容或旁路/轉流手術后，切除(如：ghrelin)或曠置(如：GIP)/刺激(如：GLP-1)了胃腸道激素的分泌部位，導致了胃腸道激素分泌的改變，從而使胰島素分泌增加或使胰島素敏感性增加，最終使2型糖尿病達到緩解或根治。

糖尿病外科手術對胃腸道激素分泌的影響以及由此產生的胰島素分泌或敏感性改變的機制，目前存在兩種假說：前腸假說(foregut hypothesis)和后腸假說(hindgut hypothesis)。前腸假說是指營養物質避開對胃十二指腸的刺激，減少胃腸道中抑制胰島素分泌和(或)合成的激素(如：GIP)的分泌，從而促使胰島素的合成和(或)釋放，甚至增加了胰島素的敏感性[5]。后腸假說是指食物刺激誘導能促進胰島素分泌和(或)合成的腸源性內分泌激素(如：GLP-1)的合成和(或)分泌，從而增加了胰島素的合成和(或)釋放，改善了外周組織對胰島素的敏感性[6]。

2008年，Rubino 等[7]在總結前人研究結果并結合他本人多年研究的基礎上，大膽提出假說：2型糖尿病可能就是一個小腸外科疾病。

2 糖尿病外科手術方式

大部分糖尿病外科手術仍然沿用肥胖外科手術。歷史上，曾經使用過的手術方式包括：Greenville胃旁路術(greenville gastric bypass，GGB)，RYGB，空回腸旁路術(jejunoileal bypass，JIB)，膽胰轉流術(biliopancreatic persion，BPD)，垂直捆綁胃成形術(vertical banded gastroplasty，VBG)，腹腔鏡可調節胃捆綁術(laparoscopic adjustable gastric banding，LAGB)，回腸間置胃袖套狀成型術(ileal in-terposition via a sleeve gastrectomy，Ⅱ-SG)/回腸間置胃袖套狀成型轉流術(ileal interposition via a perted sleeve gastrectomy，Ⅱ-DSG)，胃空腸旁路術(gastrojejunal bypass，GJB)/十二指腸空腸旁路術(duodenal-jejunal bypass，DJB)等，以及由上述基本手術方式衍生出來的手術。近年來，隨著腹腔鏡技術的成熟，上述手術在腹腔鏡下完成不再是難題。本綜述將只介紹RYGB，BPD，LAGB，Ⅱ-SG/Ⅱ-DSG，DJB等手術方式。

2.1 RYGB 1969年，Mason將其他方式的GBP改進為RYGBP。由于手術效果良好、并發癥相對較少，從上世紀90年代開始至今，該術式一直被推崇為肥胖外科的首選術式，也是目前糖尿病外科最流行的術式。

2.1.1 手術方法： 用線型吻合器將胃切成兩部分：近端小囊狀的胃(15～20 mL)和遠端的殘端胃(約占胃容積的95%);于Trietz氏韌帶下20～50 cm處分離、切斷空腸，遠端空腸與近端胃大彎側吻合;近端空腸與距胃空腸吻合口遠端50～150 cm處空腸壁行端側吻合。見圖1。

2.1.2 治療機制：一般認為，RYGB治療T2DM有如下機制：①切除胃以后，限制了食物攝入，減輕了體重，使能增加胰島素敏感性的乙二腈水平增高，也增加了肌肉中胰島素受體的密度，同時會減少肌間中能降低胰島素敏感性的乙酰化輔酶A氧化酶表達[8-9]。②削弱了ghrelin的分泌，從而減少了對食欲的刺激以及GH分泌，升高了胰島素水平，降低了血糖。③食物不經過十二指腸和空腸上段，使得前腸信號GIP產生減少，從而使胰島素抵抗得以改善[10]。④食物快速進入后腸，刺激回腸L細胞，增進GLP-1信號表達，從而降低食物攝入和促進胃排空[11]，促進胰腺β細胞增生，抑制胰腺β細胞凋亡[12]并且增加了胰島素的敏感性。⑤PYY作為一種后腸激素，在RYGB后受到快速進入的食物刺激以后，能減少食物攝入從而減少體重[13]。

2.1.3 手術效果：①減肥以及胰島素敏感性的改善：RYGB術后體重減輕35%～60%不等，并且有報道表明減肥療效能維持15年以上[2]。RYGB術后體重減輕的患者的胰島素敏感性增加了4～5倍[8-9]。②解決T2DM方面：2004年，Cummings等[4]回顧了已經發表的5篇文獻，接受RYGB的T2DM病例共3 568例，結果發現82%～98% T2DM患者術后血糖恢復正常[2]，幾乎所有的糖耐量減低患者術后血糖均轉至正常范圍。Schauer等[2]報道，越早發現和越輕微的T2DM患者接受RYGB手術效果越好。

2.1.4 并發癥：手術以及術后的死亡率大約在1%，大多由肺栓塞、膿毒血癥引起。其他并發癥包括：深靜脈血栓形成、吻合口瘺、切口疝、胃腸道出血、潰瘍、腸扭轉、閉合袢腸梗阻、吻合口狹窄、創口感染、膽囊結石以及營養不良(缺鐵、缺鈣、缺維生素B1和B12等)等[14]。

2.2 BPD

2.2.1 手術方法：切斷胃后，于Trietz氏韌帶下約50 cm處分離、切斷空腸，空腸遠端與胃近端吻合;近端空腸端側吻合于距回盲瓣50 cm處。見圖2。

2.2.2 治療機制：同前文RYGB治療機制第③、第④項，此處不再贅述。和RYGB相比，由于食物沒有通過空腸直接進入回腸，因此，從理論上講，食物對回腸L細胞刺激更加強烈。

2.2.3 手術效果：與其他減肥手術相比，BPD的減肥效果有過之而無不及，對T2DM患者的根治率達89%～99%[15]，胰島素抵抗現象可完全得以糾正[16]，但卻常致腸道功能紊亂、嚴重營養不良等并發癥。 因此，美國外科醫生不大愿意采用此手術方式，一般只將它用于BMI大于50 kg/m2的患者[4]。然而，2007年，Scopinaro等[17]回顧了意大利1976-1996年期間行BPD手術的7例BMI<35 kg/m2的T2DM患者，發現所有患者前3年的血糖都恢復正常;第5年時，有5例患者血糖超過125 mg/dL，但是沒有高于160 mg/dL，另外2例在接下來的隨訪過程中血糖一直正常;沒有患者發生過體重過度下降。這表明，BPD也是有效改善甚至完全控制非過度肥胖的2型糖尿病患者血糖的一種選擇。

2.2.4 并發癥：BPD的并發癥包括低蛋白質性營養不良、低鈣血癥和代謝性骨病、腹瀉、缺鐵、缺維生素B12和一些脂溶性維生素等[18]。而Palomar等[19]的研究認為BPD不會導致嚴重的營養不良、貧血和腎結石。至于BPD術后，未消化的食物和膽汁酸快速進入結直腸，會不會因反復刺激而引起結直腸癌，Adami等[20]自2002年開始對1898例行BPD的患者進行為期5年的隊列研究，通過Logistic回歸模型進行分析，表明BPD不會增加結直腸癌的患病風險。

2.3 LAGB

2.3.1 手術方法： 簡言之，用可調節的硅膠帶環形捆綁胃中上部，硅膠帶的一端自腹部引出體外，可用于術后手動調節。見圖3。

2.3.2 治療機制：同RYGB治療機制第①、第②，此處不再贅述。

2.3.3 手術效果：①對T2DM治療是有效的。2003年，Dolan等[21]對LAGB術后的T2DM患者進行大于6個月的隨訪，發現：約2/3患者T2DM得到緩解，其中，在11例術前需要胰島素控制血糖的T2DM患者中，6例在術后平均6.5個月后不再需要胰島素，認為LAGB對治療T2DM有效。 2008年，Dixon等[22]發表了隨機對照試驗的研究結果：對60例伴有肥胖(BMI>30且<40)的T2DM(診斷為T2DM<2年)患者分為兩組——第一組(30例)接受LAGB同時使用糖尿病藥物，第二組(30例)接受糖尿病藥物治療同時采用控制體重的生活方式，隨訪2年，發現第一組中22例(占73%)T2DM達到完全緩解，而第二組只有4例(占13%)完全緩解，差異有顯著性。②LAGB對阻止T2DM發生、扭轉T2DM并發癥也是有效的。2005年，Pontiroli等[23]通過4年病例對照研究發現，56例接受LAGB的肥胖患者中，沒有進展為T2DM，另外29例拒絕LAGB的肥胖患者中有5例(占17.2%)在4年后患上T2DM，差異有顯著性，提示肥胖患者接受LAGB能有效減少T2DM發生率;此外，在37例伴有高血壓的3級T2DM患者中，接受了LAGB的17例患者中有7例得以緩解，不接受LAGB的20例患者中只有1例有所緩解，差異有顯著性，提示LAGB對T2DM及其并發癥有效。

2.3.4 并發癥：LAGB并發癥包括捆綁帶腐爛或滑脫、食管擴張等。約7%～15%患者由于并發癥需要重新手術，當然，有豐富臨床經驗的醫生可降低重新手術幾率。此外，就像其他肥胖外科手術一樣，LAGB也有一定的膽囊結石的發病率[22]。雖然，一些研究[24]表明，BPD和RYGB在治療T2DM和減輕體重方面的療效要優于LAGB，但是，LAGB創傷要小很多，外科相關的并發癥也少很多，況且，LAGB是一個可以隨時隨意調節胃容量的手術，甚至在適當的時候可以去除捆綁帶[24]。盡管如此，LAGB對肥胖者T2DM血糖的改善似乎發生于體重減輕之后，因此，筆者認為，LAGB是不是一個真正意義的糖尿病外科手術值得進一步探討，研究LAGB對非肥胖T2DM患者的療效或許能澄清這個問題。

2.4 Ⅱ-SG/Ⅱ-DSG

2.4.1 手術方法：①Ⅱ-SG的手術方法[25]。于距離Treitz 韌帶約50 cm處斷開上段空腸;于距離回盲瓣約50 cm處切取約100 cm的一段回腸，將之間置于斷開的上段空腸之間;回腸-回腸端端吻合;將胃大彎側血管(下至幽門下約5 cm)離斷后行袖套狀胃切除術。見圖4。②Ⅱ-DSG的手術方法[25]。將胃大彎側血管(下至幽門下約3～4 cm)離斷后行袖套狀胃切除術;于幽門下約5 cm橫斷十二指腸并封閉十二指腸殘端;于距離回盲瓣約50 cm處切取約100 cm的一段回腸，將這段回腸的近端與近端十二指腸作端端吻合，遠端與距離Treitz 韌帶約50 cm處的空腸作端側吻合;回腸-回腸端端吻合。見圖5。

2.4.2 治療機制：① 回腸間置使得未消化的食物快速進入回腸，對定位于回腸的能分泌GLP-1的L細胞產生持續的刺激，不僅導致了胃排空的減慢，而且導致胰島素分泌增加。 ②袖套狀胃切除術后，導致熱量攝入減少和體重下降。 ③減少(Ⅱ-SG)或停止(Ⅱ-DSG)了食物對十二指腸的過度刺激，使得前腸信號GIP產生減少，從而使胰島素抵抗得以改善[10]。

2.4.3 手術效果和并發癥：2008年，DePaula等[25]對BMI介于23.4～34.9 kg/m2的39例患者行腹腔鏡Ⅱ-SG/Ⅱ-DSG，并進行7個月的術后隨訪，發現86.9%患者血糖能完全恢復到正常范圍，13.1%患者血糖有重大改善。最近，來自山東大學的Wang等[26]通過動物實驗認為，回腸間置刺激了GLP-1分泌，對非肥胖T2DM患者的治療效果和DJB相當。然而，這種改變了回腸位置所致的腸促胰島素的潛在效應可能會導致胰腺肥大以及伴隨的胰島母細胞增生癥[27]。

2.5 DJB 首先需要說明的是，縱覽文獻，GJB似乎是DJB這個名詞出現之前的一個過渡性稱謂。筆者認為，使用DJB更為確切。

2.5.1 手術方法：于幽門下1～2 cm處將十二指腸和胃斷開并閉合十二指腸殘端;于Treitz韌帶下約30 cm處切斷上段空腸;將遠端空腸和胃端端吻合;將近端空腸端側吻合于胃空腸吻合口以下約50 cm處[28]。見圖6。

2.5.2 治療機制：Rubino等用兩個動物實驗[29-30]闡明了GJB或DJB可以用于T2DM。2004年，Rubino等使用名為“Goto-Kakizaki(GK)”的非肥胖T2DM大鼠模型，證明了十二指腸空腸旁路術能直接改善T2DM，外科治療T2DM不是發生于治療肥胖之后，并提示， RYGB等手術之所以能對2型糖尿病產生良好療效，胃的限容或減容造成的體重減輕是次要因素，主要因為小腸的重新排列。2006年，Rubino和他的伙伴們用另一個動物實驗進一步表明，十二指腸和近段空腸的改流才是治療T2DM的關鍵，并提示，研究十二指腸和近段空腸的潛在的因子或許能揭露T2DM的病理生理進程。我們可以結合前腸假說來解釋DJB治療T2DM的機制：DJB術后，食物不經過十二指腸和空腸上段，使得前腸信號(如：GIP)產生減少，從而使胰島素抵抗得以改善[10];至于有無其他未知的機制尚待探討和進一步研究。

2.5.3 手術效果：DJB應用于治療T2DM或肥胖患者尚罕見報告。最近2年，可能隨著Rubino的動物實驗結果得到越來越廣泛的認可，業內學者才開始關注DJB。2007年，巴西圣保羅的Cohen等[28]對2例接受了DJB的非過度肥胖T2DM患者(BMI介于22～24 kg/m2)隨訪9個月，術后第15周時2例患者完全脫離糖尿病藥物且血糖控制良好。至于DJB在T2DM患者的遠期效果如何，有待大宗病例和長期隨訪來證明。

回顧眾多曾經用于治療T2DM的術式，只有DJB從設計伊始就完全不是為了治療肥胖，而是為了治療T2DM而設計，是個真正意義的糖尿病外科手術。因此，筆者認為，DJB的出現有著劃時代的意義：將糖尿病外科和肥胖外科劃清界限。

3 問題與展望

T2DM作為一種常見的難以根治的慢性病，傳統藥物和胰島素治療的目標只是維持正常血糖水平，患者需要終生用藥。已有學者提出這樣的疑問：糖尿病藥物治療能阻止早期T2DM進展嗎?會不會延誤治療時機?

糖尿病外科手術的目標是讓T2DM患者在不再用藥和不再飲食控制的情況下，術后血糖得以終生維持在正常水平。如前文所述，近年來糖尿病外科發展迅猛，取得了可喜的成績。Pories等[1]通過對人群平均9年的隨訪發現，78例拒絕手術的T2DM患者年病死率約為4.5%，而154例RYGB術后的T2DM患者年病死率僅為1%，差異有顯著性。這表明，和傳統的藥物治療2型糖尿病相比，手術治療更有效。但是盡管如此，糖尿病外科仍然存在著一些問題有待解決：①首要的問題，腸-胰島素軸各種成員的作用有待進一步明確。例如，前文提及的ghrelin，GIP等，在術后患者血清中的變化在不同文獻中有不一樣的結果報道，需要高質量的科研設計、合理的統計學方法來盡量去除混雜因素、避免偏倚。②胃限容或減容重要還是胃腸道改流重要?在各種旁路手術中，腸道切斷的位置以及重建吻合口的位置該如何選擇?這一直是熱門的急待解決的問題，也是非常重要的問題。弄清這個問題不僅有助于手術效果和效率的提高，還有助于闡明糖尿病外科治療的機制。③以往研究大多為回顧性研究，這些文獻中，大多不能很客觀地考慮到術前T2DM患者的情況可能存在的不一致性，這些不一致可能會對手術效果可能產生影響。因此，如果條件允許，是時候考慮采用前瞻性研究了。

綜上所述，筆者認為，日后的糖尿病外科將會朝著科學化、微創化和內科化的方向發展。所謂科學化，就是以機制研究為依據，使衍生于肥胖外科的術式演變得更加具有治療T2DM的特異性，更加簡單、安全、高效。所謂微創化，就是采用腹腔鏡或內鏡技術，使手術創傷減少;2型糖尿病作為一個傳統的內科疾病，外科化了以后，要想被患者接受需要一個過程，微創能給患者很好的心理緩沖。所謂內科化，指當糖尿病外科研究者們所追求的與胰島素相關的因子及其受體在胃腸道的定位明確以后，將啟發內分泌科醫生們對某些因子受體的拮抗劑或激動劑的研制，到研制成功之時，也是T2DM重新演變回一個完全的內科疾病之時。