作者：王瑜， 王燕婷， 林亞華， 鄒忠東

【摘要】 觀察血塞通注射液對(duì)腹腔鏡胃癌手術(shù)患者凝血功能的影響，并探討其可能機(jī)制。 方法：將腹腔鏡胃癌手術(shù)患者50例隨機(jī)分為對(duì)照組和血塞通組（預(yù)防組），每組25例。對(duì)照組術(shù)后予常規(guī)抗感染和補(bǔ)液治療，預(yù)防組在抗感染和補(bǔ)液治療基礎(chǔ)上于術(shù)后第1天起給予血塞通注射液400 mg加5％葡萄糖注射液250 mL，靜脈滴注，1次/d，連續(xù)給藥6 d。于術(shù)前、術(shù)后即刻及術(shù)后3、5、7 d采用凝固法檢測(cè)患者凝血酶原時(shí)間（prothrombin time， PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time， APTT）和纖維蛋白原（fibrinogen， FIB），采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio， INR）法計(jì)算凝血酶原INR，采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法定量測(cè)定血漿D二聚體（Ddimer， DD）含量，并于術(shù)后第7天運(yùn)用深靜脈造影觀察兩組術(shù)后下肢深靜脈血栓的發(fā)生情況。 結(jié)果：術(shù)前兩組患者PT、APTT、INR、FIB和DD比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性；術(shù)后兩組患者APTT和INR均無(wú)明顯變化。術(shù)后3 d，兩組患者PT均縮短（P<0.05），但兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；隨著術(shù)后時(shí)間的延長(zhǎng)，對(duì)照組PT進(jìn)一步縮短（P<0.05），而預(yù)防組變化不明顯，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。術(shù)后即刻兩組患者FIB和DD均升高（P<0.05），兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨著術(shù)后時(shí)間的延長(zhǎng)，對(duì)照組FIB和DD逐步升高（P<0.05）；而預(yù)防組術(shù)后3 d DD亦升高（P<0.05），但與術(shù)后即刻比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其術(shù)后5、7 d DD水平則持續(xù)下降（P＜0.05）。術(shù)后第7天預(yù)防組下肢深靜脈血栓發(fā)生率顯著低于對(duì)照組。 結(jié)論：腹腔鏡胃癌手術(shù)可使患者血液呈高凝狀態(tài)，增加術(shù)后血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，而血塞通注射液可有效改善腹腔鏡胃癌手術(shù)所致血液高凝狀態(tài)，降低術(shù)后血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

【關(guān)鍵詞】 腹腔鏡外科手術(shù); 胃癌; 血塞通注射劑; 凝血因子; 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

Methods: Fifty patients undergoing laparoscopic surgery for gastric cancer were randomly pided into control group and Xuesaitong group， with 25 patients in each group. Conventional antiinfection and transfusion treatment was given to the patients in the control group， and intravenous drip infusion of 400 mg Xuesaitong Injection added into 250 mL 5% glucose injection was administered once daily to the patients in the Xuesaitong group for 6 days from the first day after laparoscopic operation besides the conventional antiinfection and transfusion treatment. The values of prothrombin time (PT)， activated partial thromboplastin time (APTT)， fibrinogen (FIB) and international normalized ratio (INR) were detected by using blood coagulation method， and the values of Ddimer (DD) before operation， instantly and 3， 5， 7 days after operation were detected by using enzymelinked immunosorbent assay in the two groups. Furthermore， the development of deep vein thrombosis on the day 7 after operation was observed by vein angiography.

Results: There were no significant differences in the values of PT， APTT， INR， FIB and DD between the two groups before operation， and there were no significant changes in APTT and INR after operation in the two groups. The values of PT decreased in the two groups on day 3 after operation， while there was no significant difference between the two groups. The value of PT in the control group decreased gradually with the extension of postoperation time (P<0.05)， while the PT value in the Xuesaitong group did not change significantly， and there was significant difference between the two groups (P<0.05). The values of FIB and DD increased instantly after operation in the two groups as compared with those before operation (P<0.05)， while there was no significant difference between the two groups. With the extension of postoperation time， the values of FIB and DD increased gradually in the control group (P<0.05); the DD value on day 3 after operation increased， but the DD values on day 5 and day 7 after operation decreased gradually in the Xuesaitong group (P<0.05). The occurrence rate of deep vein thrombosis on day 7 after operation in the Xuesaitog group was lower than that in the control group.

Conclusion: Laparoscopic surgery for gastric cancer may cause high agglutination condition， which will increase the risk of deep vein thrombosis， and Xuesaitong Injection can improve this state.

Keywords: laparoscopic surgical procedures; gastric cancer; Xuesaitong Injection; coagulation factors; randomized controlled trial

近年來(lái)腹腔鏡胃癌手術(shù)以創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)在日本和韓國(guó)等國(guó)家較廣泛地開(kāi)展，成為早期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式之一［1］。隨著手術(shù)的廣泛開(kāi)展，其術(shù)后下肢深靜脈血栓（deep vein thrombosis， DVT）屢見(jiàn)報(bào)道［25］。19世紀(jì)中期，Virchow提出DVT形成的3大因素：靜脈血流滯緩、靜脈壁損傷和血液高凝狀態(tài)，至今仍為各國(guó)學(xué)者所公認(rèn)。血塞通注射液的主要成分為三七總皂苷，研究顯示其具有改善血液高凝狀態(tài)等作用［6］，臨床上主要用于心腦血管疾病的治療，但對(duì)腹腔鏡胃癌手術(shù)患者是否同樣有效尚不清楚。本試驗(yàn)旨在了解血塞通注射液對(duì)腹腔鏡胃癌手術(shù)患者凝血功能的影響，為其用于術(shù)后DVT的預(yù)防提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 研究對(duì)象 南京軍區(qū)福州總醫(yī)院普通外科2007年10月～2008年8月收治的腹腔鏡胃癌手術(shù)患者50例，男30例，女20例，年齡42～61歲，平均年齡（52.1±5.8）歲。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）行腹腔鏡胃癌手術(shù)者；（2）術(shù)前經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)出血傾向或凝血機(jī)制障礙者；（3）術(shù)前3個(gè)月內(nèi)無(wú)血栓栓塞性疾病史者；（4）術(shù)前經(jīng)下肢深靜脈彩超檢查未發(fā)現(xiàn)血栓者。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）近2周內(nèi)服用抗凝血藥物者；（2）合并嚴(yán)重的原發(fā)性心腦血管、肝腎和造血系統(tǒng)等疾病，需采取綜合療法挽救者；（3）嚴(yán)重糖尿病患者；（4）術(shù)中各種原因?qū)е率中g(shù)暫停或中轉(zhuǎn)開(kāi)腹手術(shù)者；（5）試驗(yàn)過(guò)程中受試者自行退出；（6）術(shù)中術(shù)后輸血者；（7）對(duì)血塞通注射液過(guò)敏者。

1.2 研究方法

1.2.1 分組方法 按隨機(jī)（非雙盲）數(shù)字表法分為兩組：對(duì)照組和血塞通組（預(yù)防組）。對(duì)照組25例，男14例，女11例，年齡42～61歲，平均（52.3±5.6）歲，手術(shù)時(shí)間4.3～5.8 h，平均（5.1±0.9）h；預(yù)防組25例，男16例，女9例，年齡43～59歲，平均（51.6±5.3）歲，手術(shù)時(shí)間4.1～5.8 h，平均（5.3±0.9）h。

1.2.2 手術(shù)方法 兩組患者術(shù)中均采用氣管內(nèi)插管，靜脈復(fù)合麻醉，全麻后建立12 mmHg二氧化碳?xì)飧共⒉扇☆^高腳低30o體位，行腹腔鏡下胃癌手術(shù)。

1.2.3 藥物治療方法 對(duì)照組術(shù)后予常規(guī)抗感染（左旋氧氟沙星、甲硝唑）、補(bǔ)液（葡萄糖、氨基酸、脂肪乳等）治療。預(yù)防組在常規(guī)抗感染、補(bǔ)液治療基礎(chǔ)上于術(shù)后第1天起予血塞通注射液（昆明制藥集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字Z53020664，10 mg/支）400 mg加入5％葡萄糖注射液250 mL，靜脈滴注，1次/d，連續(xù)給藥6 d。

1.2.4 標(biāo)本采集 兩組患者分別于術(shù)前、手術(shù)結(jié)束時(shí)（術(shù)后即刻）及術(shù)后3、5、7 d，取肘靜脈血4.5 mL加入3.8％枸櫞酸鈉0.5 mL抗凝后，即刻以3 000 r/min的速度離心15 min，吸取血漿置于－80 ℃凍存待測(cè)。

1.2.5 檢測(cè)方法 用凝固法檢測(cè)凝血酶原時(shí)間（prothrombin time， PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time， APTT）和纖維蛋白原（fibrinogen， FIB），采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio， INR）法計(jì)算凝血酶原INR值，INR=PR的ISI次方，其中ISI為國(guó)際敏感指數(shù)（international sensetivity index），PR為凝血酶原時(shí)間比值（prothrombin ratio），PR=病人PT（s）/正常對(duì)照PT（s）；采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法（enzymelinked immunosorbent assay， ELISA）定量測(cè)定血漿D二聚體（Ddimer， DD）的含量。全部過(guò)程嚴(yán)格按試驗(yàn)操作規(guī)程進(jìn)行操作。

1.2.6 深靜脈血栓形成的測(cè)評(píng) 根據(jù)Lensing提出的深靜脈血栓形成的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，每天檢查患者有無(wú)深靜脈血栓的癥狀或體征，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)立即行雙下肢深靜脈造影術(shù)，其他無(wú)癥狀的患者術(shù)后第7天常規(guī)行雙下肢深靜脈造影檢查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包處理。計(jì)量資料用x±s表示，組內(nèi)比較采用自身配對(duì)資料t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本均數(shù)t檢驗(yàn)，α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組基線資料 兩組病例年齡構(gòu)成、性別比例、手術(shù)時(shí)間等經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 手術(shù)前后凝血指標(biāo)的變化 與術(shù)前比較，預(yù)防組和對(duì)照組術(shù)后APTT和INR均無(wú)顯著變化（P＞0.05），手術(shù)前后各時(shí)間點(diǎn)兩組APTT和INR比較，差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組間術(shù)前及術(shù)后即刻PT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而隨著術(shù)后時(shí)間的延長(zhǎng)，對(duì)照組PT逐漸縮短（P＜0.05），預(yù)防組PT變化不明顯，但術(shù)后7 d，預(yù)防組PT高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 手術(shù)前后纖溶指標(biāo)的變化 與術(shù)前比較，預(yù)防組與對(duì)照組術(shù)后即刻FIB均升高（P＜0.05），兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后3 d，兩組FIB均升高（P＜0.05），但預(yù)防組FIB水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）；術(shù)后5、7 d，對(duì)照組FIB水平逐漸升高（P＜0.05），而預(yù)防組術(shù)后7 d FIB顯著下降（P＜0.05），兩組術(shù)后5、7 d FIB比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組術(shù)后即刻DD較術(shù)前均顯著升高（P＜0.05），兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；隨著術(shù)后時(shí)間的延長(zhǎng)，對(duì)照組DD水平持續(xù)升高（P＜0.05），而預(yù)防組術(shù)后3 d DD亦升高，但與術(shù)后即刻比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后5、7 d DD水平持續(xù)下降（P＜0.05）；兩組術(shù)后3、5、7 d DD水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，P＜0.01）。見(jiàn)表1。

2.4 術(shù)后DVT的發(fā)生率 術(shù)后兩組患者均未出現(xiàn)DVT形成的癥狀或體征。術(shù)后第7天行雙下肢深靜脈造影檢查，對(duì)照組4例（16％）發(fā)生DVT，其中股靜脈3例，均發(fā)生于左下肢，腘靜脈1例，發(fā)生于右下肢；預(yù)防組1例（4％）發(fā)生DVT，位于左下肢股靜脈。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組DVT的發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表1 手術(shù)前后凝血和纖溶化指標(biāo)的的變化

3 討 論

DVT是術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥之一，發(fā)現(xiàn)和處理不及時(shí)，會(huì)進(jìn)一步發(fā)展為肺栓塞，危及患者生命［8］。本研究中，對(duì)照組手術(shù)前后APTT及INR雖無(wú)顯著變化，但術(shù)后即刻患者FIB、DD較術(shù)前均顯著升高，且隨著術(shù)后時(shí)間的延長(zhǎng)，F(xiàn)IB、DD持續(xù)升高，PT亦顯著縮短，表明腹腔鏡胃癌手術(shù)可使機(jī)體處于高凝狀態(tài)。究其原因，腹腔鏡胃癌手術(shù)存在DVT形成的誘因，如腹腔操作、麻醉、制動(dòng)等。有研究表明手術(shù)創(chuàng)傷、麻醉的刺激和機(jī)體應(yīng)激可使血栓激活產(chǎn)物如凝血酶片段1+2（prothrombin fragment 1+2， F1+2）、纖維蛋白肽A、凝血酶抗凝血酶復(fù)合物增高，從而引起機(jī)體凝血狀態(tài)的變化［9］。此外，為獲取充分的手術(shù)視野和操作空間，腹腔鏡胃癌手術(shù)多在氣腹基礎(chǔ)上采用頭高腳低體位，且由于腹腔鏡下分離、淋巴結(jié)清掃等操作困難，腹腔鏡胃癌手術(shù)時(shí)間較開(kāi)腹手術(shù)明顯延長(zhǎng)。其術(shù)后血液高凝狀態(tài)考慮可能與其特殊的氣腹、頭高腳低體位及手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)造成靜脈瘀滯，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，激活血液凝固和纖溶系統(tǒng)，阻止已激活的凝血因子的稀釋和清除，妨礙凝血因子與其抑制因子的結(jié)合有關(guān)，從而增加術(shù)后血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。

盡管治療血栓的方法很多，但預(yù)防其發(fā)生才是最佳選擇。DVT多由手術(shù)、外傷等后制動(dòng)，氣血運(yùn)行滯緩，或手術(shù)、外傷損傷筋脈，氣血運(yùn)行不暢，以致瘀血阻于絡(luò)道，脈絡(luò)滯塞不通，營(yíng)血回流受阻溢于脈外，流注下肢而成，其基本病機(jī)為氣滯血瘀，治當(dāng)活血化瘀。傳統(tǒng)的中醫(yī)中藥在祛瘀、活血、通脈中具有良好的療效和豐富的經(jīng)驗(yàn)。三七為五加科多年生草本植物。《中國(guó)醫(yī)藥大辭典》記載：“三七可去瘀生新，消腫定痛，并有止血不留瘀血，行血不傷新的優(yōu)點(diǎn)，是方藥中之最珍貴者。”

血塞通注射液的主要成分為三七總皂苷，是從三七的根中提取的有效活性物質(zhì)，主要含人參皂苷Rb1、Rg1和三七皂苷R1，具有擴(kuò)張血管，降低心肌耗氧量等作用，臨床主要用于心腦血管疾病的治療。近年來(lái)隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)其具有抑制血小板聚集，延長(zhǎng)凝血時(shí)間等藥理作用［10］。本試驗(yàn)通過(guò)對(duì)使用及不使用血塞通注射液的腹腔鏡胃癌手術(shù)患者手術(shù)前后凝血及纖溶指標(biāo)的監(jiān)測(cè)，對(duì)比證實(shí)血塞通注射液可有效改善腹腔鏡胃癌手術(shù)所致患者術(shù)后血液高凝狀態(tài)，從而可能降低了術(shù)后DVT發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。由于本試驗(yàn)關(guān)于DVT發(fā)生率的研究一方面觀察時(shí)間短，另一方面尚缺乏大宗病例的對(duì)比研究，其在腹腔鏡胃癌術(shù)后DVT預(yù)防中的作用值得進(jìn)一步深入研究。

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