【摘要】 青光眼是臨床常見致盲眼病，目前以手術治療為主，但術后復發率較高，主要原因是術區成纖維細胞增生，致瘢痕形成阻塞濾過道。為提高手術成功率，一些抗瘢痕形成的藥物被越來越多的應用于青光眼濾過手術的實驗與臨床研究中，但這些藥物也有一定的并發癥及毒副作用。隨著醫療技術的進步，人們正在尋找更為安全有效的給藥方式和新的抑制瘢痕形成的藥物。

【關鍵詞】 抗瘢痕藥物；青光眼；濾過手術

AbstractGlaucoma is a common clinical blinding eye disease， currently surgery is the principal way， but the recurrence rate after surgery is still high， the main reason is fibroblasts in the operation area， which lead to scar formation blocking filtration road .To improve the success rate of surgery， a number of anticicatricial drugs are increasingly being applied in glaucoma filtration surgery in experimental and clinical studies， but these drugs also have certain complications and side effects. As medical technology advances， people are looking for some safer and more effective drug delivery methods and new drugs that inhibit scar formation.  KEYWORDS: anticicatricial drugs; glaucoma; filtration surgery

1皮質類固醇激素 皮質類固醇的作用機制是通過阻斷磷脂花生四烯酸代謝，從而減少白三烯和前列腺素生成，間接抑制纖維細胞增生；也可直接抑制纖維母細胞增殖。Fuller等[1]對開角型青光眼行小梁切除術的患者，口服潑尼松，發現潑尼松能提高手術成功率，延長濾過泡的存在時間。Spitzer等[2]通過實驗研究發現透明質酸鈉組中加入地塞米松比單純透明質酸鈉組更能抑制成纖維細胞增殖，抑制瘢痕形成。盡管皮質類固醇抗瘢痕的機制多樣、復雜、尚不完全清楚，但其減少青光眼術后濾過區瘢痕化的作用是肯定的。同時，激素的副作用較明顯：由于其廣泛使用，眼部條件致病菌和真菌引起的感染日漸增多，嚴重者可誘發激素性青光眼，可能與類固醇影響了粘多糖的代謝，使粘多糖積聚于前房角，阻礙房水外流有關。

2抗代謝藥物

2.1 5氟尿嘧啶

5氟尿嘧啶（5Fluorouracil，5Fu）在體內轉化后與脫氧胸苷酸合成酶形成共價結合，干擾DNA合成，導致細胞損傷或死亡；亦能轉化為5Fu核苷，滲入RNA干擾蛋白質合成，從而對增殖細胞的各期均有殺傷作用。Wong等[3]對243例患者行小梁切除術，每例患者的1眼在術中隨機分配接受5Fu或生理鹽水（安慰劑組），通過3a隨訪，120例（排除1例失敗病例）接受5Fu組眼壓較123例接受安慰劑組眼壓明顯降低，濾過道阻塞程度較安慰劑組明顯減輕。Angelita等[4]通過對103例患者單眼實行小梁切除術，受試者隨機接受5Fu(50g/L，5min)和MMC(0.2g/L，2min)，結果顯示使用5Fu組與MMC組在降眼壓方面無顯著差異，都對濾過道瘢痕有抑制作用，但易造成濾過泡滲漏。5Fu的眼部副作用主要表現為角膜上皮點狀剝脫，結膜傷口瘺，角膜基質浸潤混濁，角膜潰瘍，前房炎癥反應，淺前房，眼內炎，早期傷口瘺，晚期濾過泡瘺，低眼壓，黃斑水腫，視力低下，脈絡膜出血等。

2.2絲裂霉素C

絲裂霉素C(mitomycin C，MMC)是由頭狀鏈霉菌分離出來的抗腫瘤抗生素，在細胞酶的作用下，變成雙功能、三功能集團的烷化劑，能抑制細胞DNA合成，抑制DNA交聯的程度與鳥嘌呤、胸嘧啶成正比，對細胞周期中G1晚期和S期作用最顯著。Kozobolis等[5]對90例90眼原發性開角型青光眼行深層鞏膜切除術，術中隨機分為使用MMC組和空白對照組，結果顯示MMC組眼壓顯著降低，有效的提高了手術的成功率。Mark等[6]通過臨床試驗觀察，術中應用MMC可減少手術失敗的風險，防止瘢痕形成，降低眼壓，減少患者的痛苦，但有可能導致白內障風險增加。所以應用MMC時可能有許多并發癥，最常見的是持續性低眼壓性淺前房。其原因是由于濾過過強（濾過泡滲漏或薄壁濾泡所致）和房水分泌過低。MMC對睫狀體的毒性作用是房水減少的重要原因。使用MMC要注意：（1）嚴格掌握應用指征；（2）嚴格掌握MMC的濃度及注射劑量；（3）充分沖洗，減少藥液殘留。

2.3高三尖杉酯堿

高三尖杉酯堿（homoharringtonine， HHT）是從我國植物中提取的生物堿內分離出的一種脂堿，主要是殺傷s期細胞。它可抑制真核細胞蛋白質合成起始階段，使核糖核蛋白體分解，釋放出新生肽鏈，干擾核糖核蛋白體動能。有研究顯示[7]，將其置于青光眼濾過區可抑制瘢痕纖維化，由于對成纖維細胞的抑制作用，使濾過區房水通道引流暢通，以提高手術成功率。與國外報道5Fu和絲裂霉素對比，HHT療效顯著，且毒副作用低。HHT雖能明顯提高濾過手術的成功率，但同時也對角膜上皮、結膜傷口存在毒副作用，所以使用時仍要注意劑量及避免進入眼內。

2.4紫杉醇

紫杉醇是一種獨特的抗微管藥物，它主要通過抑制微管解聚使細胞的有絲分裂終止，最終導致細胞死亡，是惟一能使微管形成而抑制微管蛋白解聚的植物次生代謝產物。紫杉醇可以抑制成纖維細胞的復制、遷移和收縮，抑制血管的形成。最早應用于婦科腫瘤，并相繼應用于肺癌、食管癌等。Koz 等[8]在青光眼手術中將1g/L紫杉醇包埋在甲烷內與0.02g/L MMC海綿片放置結膜與鞏膜之間進行比較，紫杉醇組明顯降低了成纖維細胞的數量，減少了炎癥的反應，且其抗增殖能力較MMC強，并發癥少，有可能成為抑制青光眼濾過術后瘢痕形成的新藥。

2.5其他抗代謝藥

阿霉素、紅比霉素、爭光霉素、秋水仙堿等都是抗癌抗生素，它們均為周期非特異性藥物，能嵌入DNA，抑制DNA依賴性RNA聚合酶，妨礙轉錄過程，影響RNA合成。在細胞培養中紅比霉素抑制兔結膜成纖維細胞的能力是MMC的60倍。Fuller等[9]在青光眼術后讓患者平均每天服用0.9mg的秋水仙堿，通過隨訪發現秋水仙堿有明顯的抗纖維化的作用，能使患者術后眼壓維持在正常水平。阿霉素作用是5Fu的100倍，且用量較5Fu小得多。

3免疫抑制劑——環孢霉素A 免疫抑制劑——環孢霉素A(cyclosporin A，CsA)是一種強效的免疫抑制劑，可抑制細胞合成細胞因子，包括IL1，IL2，IL6，IL8，TGFβ等，同時又具有抗增殖作用，抑制包括結膜成纖維細胞在內的數種細胞的增殖。Lattanzio等[10]用新西蘭大白兔行青光眼手術，以研究是否局部使用CsA能夠延長青光眼濾過術后濾過泡的生存，術中與MMC進行比較，結果顯示CsA有抑制瘢痕形成的作用，較MMC能夠延長濾過泡的生存時間，降低眼壓，毒副作用相對減少。CsA應用于抗青光眼術中療效良好，但術后易出現淺前房、結膜瘺、持續性低眼壓等并發癥。

4生物制劑

4.1干擾素

干擾素（interferins，IFN）用于青光眼濾過手術是基于它能抑制成纖維細胞增殖、趨化，同時抑制膠原產生的原理，青光眼術后成纖維細胞增殖一般3～5d即可見到，至2wk時達高峰，故于此期間應用干擾素，能取得最佳成效。Chang等[11]通過外培養人Tenons成纖維細胞產生IFNβ與T淋巴細胞，通過IFNβ抑制T淋巴細胞凋亡，使T淋巴細胞能夠介導細胞的凋亡，有助于抑制慢性炎癥和瘢痕的過度發展，從而提高青光眼小梁切除術的成功率。并且它的作用緩和，不良反應小，引起的并發癥少，在臨床上有很大潛在的應用價值。

4.2透明質酸鈉生物膠

透明質酸鈉生物膠（Corneal Skgel）具有良好的生物相容性及生物學活性，所形成的網狀結構具有特有的流變學特性，其高黏彈性及仿形性使它在手術中可作保護作用。Martin等 [12]通過實驗評價透明質酸鈉的釋放動力學來觀察其對HTFB和ARPE19細胞增殖的影響， 顯示透明質酸鈉有明顯的抗增殖作用，對濾過道瘢痕的形成有抑制作用。Joo等[13]通過在青光眼手術中應用透明質酸鈉與空白對照組比較隨訪顯示，透明質酸鈉組的濾過泡較空白對照組的彌散，且眼壓能控制在穩定的水平。但其遠期臨床療效尚待觀察。 4.3殼聚糖 殼聚糖又稱幾丁聚糖，是甲殼素的脫乙酰衍生物，具有選擇性抑制纖維細胞增殖的特性，被廣泛用于預防外科術后組織粘連、抗瘢痕形成。沙倩等[14]探討羊膜、聚乳酸膜、殼聚糖膜在青光眼術后抑制瘢痕形成的影響，發現殼聚糖膜不僅具有一定的機械支撐作用，同時對瘢痕的形成有明顯的抑制作用，證明殼聚糖作為非穿透性濾過手術的植入材料有良好的組織相容性、有一定抑制纖維組織增生的作用，能夠有效維持濾過，降眼壓效果滿意。

4.4人羊膜

羊膜有抗粘連、纖維增殖、抗菌作用，保護傷口，減輕疼痛和促進上皮化作用，還具有缺乏免疫源性的特點。羊膜含有IV型膠原質、層粘連蛋白、整合素等多種成分，可抑制和阻止成纖維細胞增殖、下調轉移生長因子β（TGFβ），而TGFβ則是傷口愈合過程中成纖維細胞活性的標志。羊膜還可作為解剖性屏障，隔開具有潛在粘連性的表面。Poornima等[15]通過實驗證實羊膜對青光眼濾過手術有抑制瘢痕形成的作用，且效果很好。

4.5維甲酸緩釋藥膜

維甲酸是維生素A衍生的一種化學分子，目前研究證實維甲酸還可以通過受體抑制轉錄活性因子AP1途徑抑制成纖維細胞增殖。郭建新等[16]用維甲酸緩釋藥膜有效地抑制了濾過性手術后的炎癥反應及成纖維細胞的增殖，減少了濾過道部位彈力纖維及膠原纖維瘢痕組織的形成，從而顯著提高了兔眼實驗性濾過手術的效果。在整個實驗觀察期間，維甲酸緩釋藥膜未表現出局部的毒副作用，有望成為一種新型的安全、有效、且使用方便的抗青光眼術后瘢痕形成的治療方法。

5抗凝血類藥物

5.1組織型纖溶酶原激活劑

組織型纖溶酶原激活劑（tissue plasminogen activator，tPA）是一種新型的溶栓酶，能高效特異地激活血栓中的纖溶酶原轉變成纖溶酶。tPA能激活纖溶酶，水解濾過口內的纖維蛋白，從而減少瘢痕形成，提高濾過手術的成功率。tPA是分子量大的水溶性酶制劑，不易經眼外滲入眼內，因此，多采用眼內直接注射。Smith等[17]證實tPA已被用于小梁切除術后纖維蛋白溶解，能有效降低眼壓，對濾過泡的維持是一種有效的幫助。Nick等[18]通過臨床試驗證實，低劑量tPA在青光眼術后內眼注射2～12h后，前房纖維蛋白很快溶解，且無任何并發癥。Tripathi等[19]發現tPA能迅速降解前房中的纖維蛋白凝塊，維持濾過道的通暢，對失敗的青光眼濾過手術有重要的輔助作用。據報道tPA眼內應用的副作用主要是前房出血。除見出血報道外余未見明顯的近期和遠期副作用，且對眼壓控制和增加濾過泡濾過功能有較明顯的作用。因而認為tPA可能成為青光眼濾過術后防止瘢痕形成的安全有效的藥物。

5.2尿激酶

尿激酶為纖維蛋白溶酶原激活劑，能激活血液中的纖溶酶原，使其轉化為纖溶酶，可溶解纖維蛋白，破壞了術時充當炎癥合成纖維細胞的支架，避免了術后纖維化的形成。Tripathi等[19]發現尿激酶對青光眼術后濾過泡的維持有一定的作用，能夠溶解纖維蛋白，維持濾過道的通暢，但其具有一定的副作用。所以應用尿激酶可作為青光眼濾過術抗瘢痕形成的一種新方法，但其用法及副作用需進一步的研究。

5.3肝素

肝素是一種聚合陰離子酸性粘多糖，可與血中的多種因子結合，從而抑制纖維蛋白支架形成和成纖維細胞增殖，減少術后傷口過度愈合。近年來研究發現，肝素除具有傳統的抗凝作用外，對體外培養的細胞增殖有抑制作用，如對結膜成纖維細胞、人鞏膜成纖維細胞、晶狀體上皮細胞的增殖有抑制作用。Castllot等發現肝素抑制細胞從Go期至S期轉化或S早期。肝素與aFGF，bFGF，EGF等許多生長因子有很強的親和力，與這些因子結合，能降低這些因子對眼部纖維細胞生長和增殖所起的促進作用。Riaz等[20]發現低分子量的肝素對PVR手術的成功有明顯的幫助，其可以抑制膠原纖維的增生，提高手術成功率。因此，肝素可作為青光眼濾過術的輔助用藥使用。肝素對成纖維細胞有較強的抑制作用已得到證實，應用低濃度滴眼液避免了并發癥的發生，但其臨床作用仍需進一步研究。

5.3.1蘇拉明

蘇拉明具有不易被吸收和降解的特性，利于長期保留在用藥局部形成局限性高濃度作用區，起到抗增殖作用。作為肝素類似物， 能夠與生長因子受體結合從而抑制生長因子與靶細胞(包括成纖維細胞)結合。Chan等[21]通過研究發現蘇拉明能夠阻斷轉化生長因子β1肌源性成纖維細胞的體外刺激作用，還減少了肌肉纖維瘢痕形成的壓力。蘇拉明很有希望成為一種新的抗青光眼手術后濾過道瘢痕形成的藥物，而它抑制成纖維細胞的最低濃度及劑量與效應關系有待進一步研究。

6膠原纖維交叉連接抑制劑 D青霉胺(dpenicillamine)和β氨基丙晴(βaminopropionitrile)均能通過不同機制抑制膠原交聯鍵的酶促反應。D青霉胺通過松弛分子間的結合而促使膠原纖維破壞，抑制組織纖維化，從而抑制成纖維細胞增殖。β氨基丙晴在兔眼中可減輕化學燒傷后所致的結膜過早短縮，抑制眼球穿通傷后所致玻璃體內細胞增殖。Tsukasa等[22]發現D青霉胺對類風濕血管翳和成纖維細胞的增殖有明顯的抑制作用。其在青光眼臨床的應用尚待進一步的研究。

7維生素E族藥物 自1991年人們相繼發現維生素E族（α醋酸維生素E、琥珀酸維生素E）對平滑肌細胞、成纖維細胞、視網膜神經上皮細胞等多種細胞增殖有抑制作用。Goldblum等[23]發現維生素E抑制成纖維細胞在體外的生長，青光眼濾過手術后每日補充300mg維生素E組較安慰劑組眼壓有顯著下降，濾過泡維持彌散時間長，可見維生素E對青光眼濾過道瘢痕的形成有明顯的抑制作用。

8全氟丙烷 小梁切除術中輔助應用全氟丙烷（C3F8）氣體可以在術后早期抑制成纖維細胞增殖和新生膠原纖維的合成，抑制或減輕術后濾過道的瘢痕化，可以保持巨大的結膜下間隙，改善濾過泡的形態和體積，提高濾過泡的存活率，且比單純小梁切除術能更有效的降低眼壓，從而提高手術的成功率。Kurtz等[24]證實在小梁切除術中運用C3F8氣體可以抑制成纖維細胞和新生膠原纖維的合成，從而抑制瘢痕的形成，提高手術成功率。

9三七總甙 劉劍毅等[25]首先通過觀察三七總甙（PNS）對體外培養人增生性瘢痕成纖維細胞增殖和膠原合成的影響，結果發現PNS能抑制成纖維細胞增殖，且與濃度、作用時間呈正相關。3H脯氨酸摻入法研究結果顯示，PNS對膠原合成具有明顯的抑制作用，呈量效依賴關系。但其在臨床的應用上需進一步的研究。

10其他

10.1脂質體

脂質體（liposomes）最初作為一種生物膜的研究模型，其結構模式使其能攜帶各種親水的、疏水的或兩親的物質，目前已經成為一種定向藥物載體。Chetonip等[26]將0.2g/L的MMC制成脂質體，用于青光眼術后抗增殖，大大降低了MMC的毒性，不但保持濾過道的通暢，還提高了傷口的愈合率，未發生角膜上皮剝脫。但由于其給藥系統還不穩定，保質期短等問題，其在臨床的應用有待進一步的研究。

10.2微球

Chiang等[27]將10mg氟尿嘧啶微球（含1mg 5Fu）植入兔結膜下，進行為期7d的研究，發現微球提供了7d以上的長期釋放，有效維持了眼壓，抑制濾過道瘢痕的形成。其優點是在體內進行溶解性水解而被局部組織吸收，無需再次手術取出。

10.3電脈沖定向藥物給藥系統

Oshima等[28]在兔模型上使用電脈沖定向藥物給藥系統向抗青光眼術后的濾過區導入，發現20d后濾過泡存活率明顯增高且40d內未發現內眼組織有臨床上的、形態學上的和功能上的改變，比之傳統的結膜下給藥具備極大的安全性，但此法目前無人進一步驗證，也未見應用于離體細胞和人體的報道。

11展望 青光眼抗瘢痕藥物的研究已經取得了初步的進展，國內外學者進行了很多的實驗和臨床研究，目前臨床上用的最多的就是5Fu與MMC，但也有很多并發癥和副作用，在臨床上應嚴格掌握使用劑量與指征。其它類型的藥物有的僅限于動物實驗階段，尚待于臨床試驗的證實，有的僅初步用于臨床，還需進一步證實。因此尋找更安全、療效更好、適應性廣、使用方便的抗瘢痕藥物成為當下研究熱點之一。了解傷口愈合過程，針對傷口愈合不同階段合理應用不同作用的藥物，低劑量聯合用藥，減少毒副作用，將大大提高手術的成功率。