作者：杜娟，邰沁文，曹峻，張都民

【摘要】 目的 評價經皮熱消融與手術切除對小肝癌治療療效比較。方法 計算機檢索Cochrane 圖書館臨床對照試驗數據庫(2008 年第2 期)、MEDLINE/ PubMed(1978～2008)、EMbase(1966～2008)、Ovid(2000～2008)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM 1978～2008)、中國期刊全文數據庫(1979～2008)和中華醫學會數字化期刊系統(1990～2008)。手工檢索中、英文已發表的資料和會議論文。查閱文章后所附

【關鍵詞】 熱消融;射頻消融;無水酒精;系統評價

我國是肝細胞性肝癌的高發國度，病死率占惡性腫瘤的第二位[1]，隨著各種診療原發性肝癌技術的提高，小肝癌的檢出率與準確率有了很大的提高。長期以來手術切除一直是肝癌治療的首選治療手段[2]，能提供較好的遠期療效。近年來隨著以射頻和微波為代表的熱消融迅速發展，其在小肝癌局部治療得到廣泛的應用和重視，多個臨床研究[3～6]都顯示熱消融在治療小肝癌上的良好的效果，具有操作時間短、安全可靠、創傷小、廉價、適應范圍廣等優點，顯示了熱消融治療有廣闊的前景，現已成為肝癌治療領域的一個重要手段和熱點，是當今小肝癌治療的研究重點之一[7]。有研究[8～11]證明對于小肝癌的治療，熱消融可獲得與手術相近的療效。本文通過采用Cochrane系統評價的方法收集兩種最常見的熱消融(射頻消融與微波消融)[12～15]與手術切除治療小肝癌療效相關的隨機對照試驗數據進行系統評價，探討經皮熱消融與手術切除對治療小肝癌的療效差異。

1 資料和方法

1.1 納入標準 (1)試驗采取隨機對照研究;(2)年齡18～80歲;(3)初檢肝細胞癌，未接受過任何抗癌治療;(4)早期肝細胞癌(Milan標準)，即單發病灶直徑≤5 cm，多發病灶直徑≤3 cm、數目≤3個;(5)估計腫瘤能獲得治愈性手術切除或經皮熱消融;(6)肝功能Child-Pugh A或B 級。

1.2 排除標準 (1)試驗采取非隨機對照研究;(2)有淋巴或遠處轉移;(3)腫瘤距離重要組織器官不足0.5 cm;(4)凝血功障礙;(5)手術或熱消融任何一方存在的其他禁忌證;有血管或鄰近器官侵犯。

1.3 檢索策略 計算機檢索Cochrane圖書館臨床對照試驗數據庫(2008 年第2 期)、MEDLINE/ PubMed(1978～2008)、EMbase(1966～2008)、Ovid(2000～2008)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM 1978～2008)、中國期刊全文數據庫(1979～2008)和中華醫學會數字化期刊系統(1990～2008)。手工檢索中、英文已發表的資料和會議論文。查閱文章后所附

1.4 文獻的評價與資料的提取及分析 兩個評價員獨立檢索文獻并提取資料，對文獻的提取和質量分析的結果存在分歧則通過討論或征求第三方意見解決。所納入的研究根據隨機分配的方法、分配方案的隱藏、盲法、失訪來評價納入研究的方法學質量。(1)隨機方法是否正確：包括隨機方法正確，隨機方法未描述和隨機方法不正確;(2)是否做到隨機分配方案的隱藏：包括隱藏方法充分，隱藏方法未描述和未采用隱藏方法 ;(3)是否采用盲法：因外科手術難以對醫生及患者施盲，所以主要看是否使用評價者盲法;(4)是否描述失訪或退出情況。基于上面的標準，納入研究的真實性可根據Cochrane系統評價員手冊推薦的簡單評估法分[16]為3級：A級(low risk of bias)，所有評價標準均滿足且方法學正確，則發生各種偏倚的可能性最小;B級(moderate risk of bias)，如果有一項或多項標準為部分滿足(未描述)，則有發生相應偏倚中等度可能性;C級(high risk of bias)，如果有一項或多項標準不滿足(不正確、不充分或未使用)，則有發生相應偏倚的高度可能性。

1.5 統計學處理 采用Cochrane 協作網提供的RevMan 4.2.10版軟件進行資料的統計資料的統計分析。計數資料采用相對危險度(relative risk，RR)及95%可信區間(confidence interval，CI)表示，對度量衡單位相同的連續性變量采用加權均數差值(weighted mean difference，WMD)，不同者采用標化均數差值(standardized mean difference，SMD)，兩者均以95%置信區間(confidence interval，CI)表示。數據合并之前先對各研究的數據進行異質性檢驗。若各試驗間無異質性存在，采用固定效應模型進行分析;若各試驗結果間存在異質性，則采用隨機效應模型分析，并進一步追蹤異質性的來源。對無法定量合成或極低事件發生率的測量標準，則通過描述予以定性評價。

2 結果

按照預先制定的檢索策略，通過電子和手工檢索共檢索出隨機對照試驗4篇，中文文獻[17，19]2篇，英文文獻[18]1篇，法文文獻[20]1篇。在排除時發現有2篇文獻為同一作者重復發表[17～18]，因此我們選取了最近1篇也是病例數最多的1篇[18];1篇法文文獻為[20]為英文文獻[18]的分析研究，因此我們選取英文文獻[18]，最終共納入2篇隨機對照研究[18～19]，共稱266例患者，經皮熱消融組122例，手術切除組144例，均發表在2006年。納入的2個研究中一個研究描述了隨機分配隱藏充分，一個研究采用了評價者盲法，2個研究均報道了退出及失訪情況并均對進入研究之前的基本情況進行了比較，各組基線具有一致性，本研究方法學質量評價：2個研究均為B級。見表1。

2.1 1年和3年總生存率情況比較 納入的2個研究均比較了熱消融和手術切除治療<5 cm的小肝癌的1年和3年總生存率;隨訪一年各亞組間無異質性(P=0.85)，采用固定效應模型分析兩種治療后1年總生存率合并效應量，結果顯示兩者比較差異無統計學意義(RR合并=1.03，95% CI=0.97～1.08，P=0.44，圖1);隨訪3年各亞組間無異質性(P=0.92)，采用固定效應模型分析兩種治療后1年總生存率合并效應量，結果顯示兩者比較差異無統計學意義(RR合并=0.98，95%CI=0.87～1.12，P=0.81，圖2)。

2.2 1年和3年無瘤生存率情況比較 納入的2個研究均比較了熱消融和手術切除治療小肝癌的1年和3年無瘤生存率;隨訪一年各亞組間無異質性(P=0.97)，采用固定效應模型分析兩種治療后1年總生存率合并效應量，結果顯示兩者比較差異無統計學意義(RR合并=0.99，95%CI=0.89～1.10，P=0.84，圖3);隨訪3年各亞組間有異質性(P=0.92)，采用隨機效應模型分析兩種治療后3年無瘤生存率合并效應量，結果顯示兩者比較差異無統計學意義(RR合并=0.78，95%CI=0.52～1.16，P=0.22，圖4)。

2.3 主要并發癥比較 納入的2個研究均比較列出了熱消融和手術切除治療小肝癌后主要并發癥，通過異質性檢驗顯示各亞組間存在異質性(P=0.002)，采用隨機效應模型分析，結果表明兩種治療后出現的主要并發癥無統計學意義(RR合并=0.21，95% CI =0.02～2.55，P=0.51，圖4)主要并發癥包括腹水、消化道出血、黃斑、肝功能衰竭、電極燒傷等(圖5)。表1 納入研究的質量評價表2 熱消融與手術切除治療小肝癌有效性指標的比較

2.4 其他指標 兩種治療方式總住院天數和術后住院天數差異有統計學意義;手術時間兩種治療方式的差異有統計學意義;兩種治療方式首次遠處復發頻率差異無統計學意義，初發灶第7天和第30天的全身狀況進行PS評分顯示熱消融組明顯比手術組好。以上各指標只在納入研究中某一篇文獻報道，其Meta分析結果見表2。

2.5 異質性原因分析 經熱消融與手術切除治療后3年無瘤生存率及主要并發癥比較的Meta分析結果提示研究間存在異質性，其原因可能包括療程、研究對象的基線不完全一致、治療的水平及隨訪時間過短樣本數目過少等，但上述因素數據不全或難以量化，本系統評價暫無法定量分析。

3 討論

長期以來，醫生往往根據個人的臨床經驗、散在的個案資料后者是非常不嚴格的臨床對照試驗結果為患者制訂治療方案，極易產生偏倚。隨著方法學的進步，隨機雙盲對照試驗得以廣泛開展，為醫療實踐提供越來熱多的較為可信的臨床證據。但由于條件的限制，大多數臨床試驗的樣本很小，受試對象往往局限于某些特征人群，不足以消除隨機誤差對結果的影響，且不是所有的雙盲隨機對照研究都是高質量的，這樣就會導致同一類研究可能得出無統計學意義甚至不一致的結果，系統評價可將多個符合質量標準的隨機對照研究收集起來，以達到增大樣本量提高檢驗目的，最大限度地減少偏倚和隨機誤差[21]。同時系統評價采用臨床流行病學嚴格評價文獻的原則和方法，篩選出符號質量的出現及時更新，隨時提供最新的知識和信息作為決策依據，以改進臨床醫療實踐和指導臨床研究的方向[22]。因此，本研究采用系統評價的方法比較經皮熱消融與手術切除對小肝癌療效的比較。本系統評價制定了明確的文獻納入與排除標準，并對納入研究進行了嚴格評價，在納入的2個隨機對照研究中，2個研究方法學質量均為B級，發生相應偏倚為中度。本文通過對2個隨機對照研究的Meta分析顯示：1、3年總生存率，1、3年無瘤生存率、術后主要并發癥及首次遠處復發時間，兩種治療方法的差異無統計學意義，但在總住院天數，術后住院天數，疼痛評價及術后全身評分等方面熱消融較手術切除有優勢，該結論與本文所納入的2個RCT研究結果基本一致。由于本系統評價納入的2個研究僅包括266例，樣本數量過少，而且各研究并未對每一測量指標都進行描述報道，統計學檢驗效能可能不足。因此，結論需謹慎對待。Livraghi等的研究[23]顯示現階段熱消融對直徑<2.5 cm、2.5～3.5 cm、3.5～5.0 cm的HCC結節的完全消融率為90%、70%～90%、50%～70%，但所納入的文獻沒有一篇按不同腫瘤直接進行了療效比較，不能按照不同腫瘤直徑比較兩種方法的療效。肝內復發，住院天數等測量方法也不盡相同，因此，僅有部分RCT的研究結果符合Meta分析的條件并進行效應合并。治療期間和住院期間費用情況報道甚少，所以不能進行經濟學的評價。在方法學方面，應該重視對隨機化過程尤其是分組方案隱藏作出詳細的報告;在盲法的使用上，至少應對評價者及測量者實施盲法;要全程報告隨訪情況，有退出或失訪時采用意向分析。此外手術者的操作經驗，技術水平及治療設備等可能影響治療效果的重要因素，應在文獻報道中進行詳細的說明。目前尚未發現針對經皮熱消融與手術切除對小肝癌治療療效比較的多中心，大規模的隨機臨床試驗。由于本系統評價納入的研究及病例數較少、研究質量不高，因此有待更多設計嚴謹的大樣本高質量研究加以驗證，以增加證據的強度。