作者：杜娟，邰沁文，曹峻，張都民

【摘要】 目的 評(píng)價(jià)經(jīng)皮熱消融與手術(shù)切除對(duì)小肝癌治療療效比較。方法 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane 圖書館臨床對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(2008 年第2 期)、MEDLINE/ PubMed(1978～2008)、EMbase(1966～2008)、Ovid(2000～2008)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM 1978～2008)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(1979～2008)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)數(shù)字化期刊系統(tǒng)(1990～2008)。手工檢索中、英文已發(fā)表的資料和會(huì)議論文。查閱文章后所附

【關(guān)鍵詞】 熱消融;射頻消融;無(wú)水酒精;系統(tǒng)評(píng)價(jià)

我國(guó)是肝細(xì)胞性肝癌的高發(fā)國(guó)度，病死率占惡性腫瘤的第二位[1]，隨著各種診療原發(fā)性肝癌技術(shù)的提高，小肝癌的檢出率與準(zhǔn)確率有了很大的提高。長(zhǎng)期以來(lái)手術(shù)切除一直是肝癌治療的首選治療手段[2]，能提供較好的遠(yuǎn)期療效。近年來(lái)隨著以射頻和微波為代表的熱消融迅速發(fā)展，其在小肝癌局部治療得到廣泛的應(yīng)用和重視，多個(gè)臨床研究[3～6]都顯示熱消融在治療小肝癌上的良好的效果，具有操作時(shí)間短、安全可靠、創(chuàng)傷小、廉價(jià)、適應(yīng)范圍廣等優(yōu)點(diǎn)，顯示了熱消融治療有廣闊的前景，現(xiàn)已成為肝癌治療領(lǐng)域的一個(gè)重要手段和熱點(diǎn)，是當(dāng)今小肝癌治療的研究重點(diǎn)之一[7]。有研究[8～11]證明對(duì)于小肝癌的治療，熱消融可獲得與手術(shù)相近的療效。本文通過(guò)采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法收集兩種最常見(jiàn)的熱消融(射頻消融與微波消融)[12～15]與手術(shù)切除治療小肝癌療效相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，探討經(jīng)皮熱消融與手術(shù)切除對(duì)治療小肝癌的療效差異。

1 資料和方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)試驗(yàn)采取隨機(jī)對(duì)照研究;(2)年齡18～80歲;(3)初檢肝細(xì)胞癌，未接受過(guò)任何抗癌治療;(4)早期肝細(xì)胞癌(Milan標(biāo)準(zhǔn))，即單發(fā)病灶直徑≤5 cm，多發(fā)病灶直徑≤3 cm、數(shù)目≤3個(gè);(5)估計(jì)腫瘤能獲得治愈性手術(shù)切除或經(jīng)皮熱消融;(6)肝功能Child-Pugh A或B 級(jí)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)試驗(yàn)采取非隨機(jī)對(duì)照研究;(2)有淋巴或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;(3)腫瘤距離重要組織器官不足0.5 cm;(4)凝血功障礙;(5)手術(shù)或熱消融任何一方存在的其他禁忌證;有血管或鄰近器官侵犯。

1.3 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館臨床對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(2008 年第2 期)、MEDLINE/ PubMed(1978～2008)、EMbase(1966～2008)、Ovid(2000～2008)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM 1978～2008)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(1979～2008)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)數(shù)字化期刊系統(tǒng)(1990～2008)。手工檢索中、英文已發(fā)表的資料和會(huì)議論文。查閱文章后所附

1.4 文獻(xiàn)的評(píng)價(jià)與資料的提取及分析 兩個(gè)評(píng)價(jià)員獨(dú)立檢索文獻(xiàn)并提取資料，對(duì)文獻(xiàn)的提取和質(zhì)量分析的結(jié)果存在分歧則通過(guò)討論或征求第三方意見(jiàn)解決。所納入的研究根據(jù)隨機(jī)分配的方法、分配方案的隱藏、盲法、失訪來(lái)評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量。(1)隨機(jī)方法是否正確：包括隨機(jī)方法正確，隨機(jī)方法未描述和隨機(jī)方法不正確;(2)是否做到隨機(jī)分配方案的隱藏：包括隱藏方法充分，隱藏方法未描述和未采用隱藏方法 ;(3)是否采用盲法：因外科手術(shù)難以對(duì)醫(yī)生及患者施盲，所以主要看是否使用評(píng)價(jià)者盲法;(4)是否描述失訪或退出情況。基于上面的標(biāo)準(zhǔn)，納入研究的真實(shí)性可根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)推薦的簡(jiǎn)單評(píng)估法分[16]為3級(jí)：A級(jí)(low risk of bias)，所有評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)均滿足且方法學(xué)正確，則發(fā)生各種偏倚的可能性最小;B級(jí)(moderate risk of bias)，如果有一項(xiàng)或多項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)為部分滿足(未描述)，則有發(fā)生相應(yīng)偏倚中等度可能性;C級(jí)(high risk of bias)，如果有一項(xiàng)或多項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)不滿足(不正確、不充分或未使用)，則有發(fā)生相應(yīng)偏倚的高度可能性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 4.2.10版軟件進(jìn)行資料的統(tǒng)計(jì)資料的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)及95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示，對(duì)度量衡單位相同的連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差值(weighted mean difference，WMD)，不同者采用標(biāo)化均數(shù)差值(standardized mean difference，SMD)，兩者均以95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。數(shù)據(jù)合并之前先對(duì)各研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。若各試驗(yàn)間無(wú)異質(zhì)性存在，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;若各試驗(yàn)結(jié)果間存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，并進(jìn)一步追蹤異質(zhì)性的來(lái)源。對(duì)無(wú)法定量合成或極低事件發(fā)生率的測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)，則通過(guò)描述予以定性評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

按照預(yù)先制定的檢索策略，通過(guò)電子和手工檢索共檢索出隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)4篇，中文文獻(xiàn)[17，19]2篇，英文文獻(xiàn)[18]1篇，法文文獻(xiàn)[20]1篇。在排除時(shí)發(fā)現(xiàn)有2篇文獻(xiàn)為同一作者重復(fù)發(fā)表[17～18]，因此我們選取了最近1篇也是病例數(shù)最多的1篇[18];1篇法文文獻(xiàn)為[20]為英文文獻(xiàn)[18]的分析研究，因此我們選取英文文獻(xiàn)[18]，最終共納入2篇隨機(jī)對(duì)照研究[18～19]，共稱266例患者，經(jīng)皮熱消融組122例，手術(shù)切除組144例，均發(fā)表在2006年。納入的2個(gè)研究中一個(gè)研究描述了隨機(jī)分配隱藏充分，一個(gè)研究采用了評(píng)價(jià)者盲法，2個(gè)研究均報(bào)道了退出及失訪情況并均對(duì)進(jìn)入研究之前的基本情況進(jìn)行了比較，各組基線具有一致性，本研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)：2個(gè)研究均為B級(jí)。見(jiàn)表1。

2.1 1年和3年總生存率情況比較 納入的2個(gè)研究均比較了熱消融和手術(shù)切除治療<5 cm的小肝癌的1年和3年總生存率;隨訪一年各亞組間無(wú)異質(zhì)性(P=0.85)，采用固定效應(yīng)模型分析兩種治療后1年總生存率合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR合并=1.03，95% CI=0.97～1.08，P=0.44，圖1);隨訪3年各亞組間無(wú)異質(zhì)性(P=0.92)，采用固定效應(yīng)模型分析兩種治療后1年總生存率合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR合并=0.98，95%CI=0.87～1.12，P=0.81，圖2)。

2.2 1年和3年無(wú)瘤生存率情況比較 納入的2個(gè)研究均比較了熱消融和手術(shù)切除治療小肝癌的1年和3年無(wú)瘤生存率;隨訪一年各亞組間無(wú)異質(zhì)性(P=0.97)，采用固定效應(yīng)模型分析兩種治療后1年總生存率合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR合并=0.99，95%CI=0.89～1.10，P=0.84，圖3);隨訪3年各亞組間有異質(zhì)性(P=0.92)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析兩種治療后3年無(wú)瘤生存率合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR合并=0.78，95%CI=0.52～1.16，P=0.22，圖4)。

2.3 主要并發(fā)癥比較 納入的2個(gè)研究均比較列出了熱消融和手術(shù)切除治療小肝癌后主要并發(fā)癥，通過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各亞組間存在異質(zhì)性(P=0.002)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果表明兩種治療后出現(xiàn)的主要并發(fā)癥無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR合并=0.21，95% CI =0.02～2.55，P=0.51，圖4)主要并發(fā)癥包括腹水、消化道出血、黃斑、肝功能衰竭、電極燒傷等(圖5)。表1 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)表2 熱消融與手術(shù)切除治療小肝癌有效性指標(biāo)的比較

2.4 其他指標(biāo) 兩種治療方式總住院天數(shù)和術(shù)后住院天數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;手術(shù)時(shí)間兩種治療方式的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;兩種治療方式首次遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)頻率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，初發(fā)灶第7天和第30天的全身狀況進(jìn)行PS評(píng)分顯示熱消融組明顯比手術(shù)組好。以上各指標(biāo)只在納入研究中某一篇文獻(xiàn)報(bào)道，其Meta分析結(jié)果見(jiàn)表2。

2.5 異質(zhì)性原因分析 經(jīng)熱消融與手術(shù)切除治療后3年無(wú)瘤生存率及主要并發(fā)癥比較的Meta分析結(jié)果提示研究間存在異質(zhì)性，其原因可能包括療程、研究對(duì)象的基線不完全一致、治療的水平及隨訪時(shí)間過(guò)短樣本數(shù)目過(guò)少等，但上述因素?cái)?shù)據(jù)不全或難以量化，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)暫無(wú)法定量分析。

3 討論

長(zhǎng)期以來(lái)，醫(yī)生往往根據(jù)個(gè)人的臨床經(jīng)驗(yàn)、散在的個(gè)案資料后者是非常不嚴(yán)格的臨床對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果為患者制訂治療方案，極易產(chǎn)生偏倚。隨著方法學(xué)的進(jìn)步，隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)得以廣泛開(kāi)展，為醫(yī)療實(shí)踐提供越來(lái)熱多的較為可信的臨床證據(jù)。但由于條件的限制，大多數(shù)臨床試驗(yàn)的樣本很小，受試對(duì)象往往局限于某些特征人群，不足以消除隨機(jī)誤差對(duì)結(jié)果的影響，且不是所有的雙盲隨機(jī)對(duì)照研究都是高質(zhì)量的，這樣就會(huì)導(dǎo)致同一類研究可能得出無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義甚至不一致的結(jié)果，系統(tǒng)評(píng)價(jià)可將多個(gè)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對(duì)照研究收集起來(lái)，以達(dá)到增大樣本量提高檢驗(yàn)?zāi)康模畲笙薅鹊販p少偏倚和隨機(jī)誤差[21]。同時(shí)系統(tǒng)評(píng)價(jià)采用臨床流行病學(xué)嚴(yán)格評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的原則和方法，篩選出符號(hào)質(zhì)量的出現(xiàn)及時(shí)更新，隨時(shí)提供最新的知識(shí)和信息作為決策依據(jù)，以改進(jìn)臨床醫(yī)療實(shí)踐和指導(dǎo)臨床研究的方向[22]。因此，本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法比較經(jīng)皮熱消融與手術(shù)切除對(duì)小肝癌療效的比較。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)制定了明確的文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)納入研究進(jìn)行了嚴(yán)格評(píng)價(jià)，在納入的2個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究中，2個(gè)研究方法學(xué)質(zhì)量均為B級(jí)，發(fā)生相應(yīng)偏倚為中度。本文通過(guò)對(duì)2個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究的Meta分析顯示：1、3年總生存率，1、3年無(wú)瘤生存率、術(shù)后主要并發(fā)癥及首次遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)時(shí)間，兩種治療方法的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在總住院天數(shù)，術(shù)后住院天數(shù)，疼痛評(píng)價(jià)及術(shù)后全身評(píng)分等方面熱消融較手術(shù)切除有優(yōu)勢(shì)，該結(jié)論與本文所納入的2個(gè)RCT研究結(jié)果基本一致。由于本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的2個(gè)研究?jī)H包括266例，樣本數(shù)量過(guò)少，而且各研究并未對(duì)每一測(cè)量指標(biāo)都進(jìn)行描述報(bào)道，統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)效能可能不足。因此，結(jié)論需謹(jǐn)慎對(duì)待。Livraghi等的研究[23]顯示現(xiàn)階段熱消融對(duì)直徑<2.5 cm、2.5～3.5 cm、3.5～5.0 cm的HCC結(jié)節(jié)的完全消融率為90%、70%～90%、50%～70%，但所納入的文獻(xiàn)沒(méi)有一篇按不同腫瘤直接進(jìn)行了療效比較，不能按照不同腫瘤直徑比較兩種方法的療效。肝內(nèi)復(fù)發(fā)，住院天數(shù)等測(cè)量方法也不盡相同，因此，僅有部分RCT的研究結(jié)果符合Meta分析的條件并進(jìn)行效應(yīng)合并。治療期間和住院期間費(fèi)用情況報(bào)道甚少，所以不能進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)的評(píng)價(jià)。在方法學(xué)方面，應(yīng)該重視對(duì)隨機(jī)化過(guò)程尤其是分組方案隱藏作出詳細(xì)的報(bào)告;在盲法的使用上，至少應(yīng)對(duì)評(píng)價(jià)者及測(cè)量者實(shí)施盲法;要全程報(bào)告隨訪情況，有退出或失訪時(shí)采用意向分析。此外手術(shù)者的操作經(jīng)驗(yàn)，技術(shù)水平及治療設(shè)備等可能影響治療效果的重要因素，應(yīng)在文獻(xiàn)報(bào)道中進(jìn)行詳細(xì)的說(shuō)明。目前尚未發(fā)現(xiàn)針對(duì)經(jīng)皮熱消融與手術(shù)切除對(duì)小肝癌治療療效比較的多中心，大規(guī)模的隨機(jī)臨床試驗(yàn)。由于本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的研究及病例數(shù)較少、研究質(zhì)量不高，因此有待更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖靖哔|(zhì)量研究加以驗(yàn)證，以增加證據(jù)的強(qiáng)度。