【關鍵詞】 放射抵抗;化學療法;抗藥性，腫瘤;綜述 目前，放化療綜合治療在臨床上應用越來越多。對腫瘤采用合理的、有計劃的放化療綜合治療，提高腫瘤局部控制率及預防和消除轉移，從而提高病人的長期生存率是腫瘤治療亟待解決的難題。放化療綜合治療可采取序貫放化療、交替放化療和同步放化療等多種形式，其中序貫法比較常用。目前，臨床序貫治療的觀點不一，有些觀點認為應先放療后化療，因為放療可以減低腫瘤負荷降低耐藥細胞的比例，降低耐藥機會。有些觀點認為先化療后放療，放療使血液供應減少，導致化療敏感性下降。影響放化療序貫治療療效的因素很多，多藥耐藥與放射抗拒是其中重要的因素之一。放療后能否產生耐藥性，化療之后放療敏感性是否改變，是決定放化療序貫方式的重要因素之一，是影響治療療效和提高病人生存質量的難點和熱點問題之一。而目前關于放射抗拒與化療耐藥性的關系的文獻不多，意見也不一致。本文就放射抵抗與化療耐藥相互關系的研究進展綜述如下。 1 化療耐藥的機制 影響化療效果進一步提高的因素很多，其中耐藥性是影響療效的最重要因素之一。腫瘤細胞耐藥分為內在性(未接觸藥物時原已存在的)和獲得性(接觸藥物后產生的)兩大類。近年發現在培養中接觸某種化療藥物而產生的細胞株，對其他結構物上無關且作用機制不同的藥物也產生耐藥，這種廣譜耐藥現象稱為“多藥耐藥性(MDR)”。化療耐藥相關因素主要有以下幾種[12]。①特殊的膜糖蛋白的增加，細胞排出藥物增多。如P糖蛋白(PgP)、多藥耐藥相關蛋白(MRP)、肺耐藥相關蛋白(LRP) 和乳癌耐藥蛋白。②細胞解毒系統活性增強。如谷胱甘肽S轉移酶(GST)活性增強，金屬硫蛋白(MT)增加。③藥物作用靶點減少。如藥物作用靶分子DNA拓撲異構酶Ⅱ活性降低或含量減少。④細胞損傷后自我修復能力增強。如參與核苷酸切除修復途徑核苷酸切除修復的DNA切除修復交叉互補基因1 表達增加，修復DNA的堿基錯配修復缺陷。⑤癌細胞凋亡調節機制改變。如p53基因突變、bc12基因過表達，凋亡抑制因子Survivin的表達。另外，信號傳導中有關因子介導的耐藥，如蛋白激酶C下調、PI3K/Akt活性增強、NFкB活化等。 2 放射抵抗機制 目前對腫瘤多藥抗性的發生機制已有較深刻的認識，相比之下對腫瘤放射抵抗的機制至今知之甚少，缺乏深入和全面的認識。腫瘤的放射敏感性是多因素決定的。臨床放射生物學的研究，提出了在臨床放射治療過程中經常應用的四個生物學因素：亞致死損傷和潛在致死損傷與修復、細胞再增殖、細胞周期再分布和再氧合(簡稱4R)。另外不同的細胞亞群間還存在內在敏感性的差異，其中DNA損傷與修復過程和細胞凋亡起主要作用，前者還包括基因點突變和DNA雙鏈斷裂。具體影響因素有以下幾種:癌基因，如ras家族、cmyc家族;抑癌基因如p53基因;協同基因包括DNA損傷及修復一系列基因;細胞凋亡相關的蛋白、酶及基因;細胞周期信號轉導通路如酪氨酸激酶受體等。 3 放射抵抗與腫瘤耐藥的研究現狀 3.1 化療耐藥對放射敏感性的影響 這方面的研究主要集中于化療敏感細胞與耐藥細胞模型放射敏感性的比較。SLIVA等[3]研究LRP在頭頸部鱗癌放射治療中與預后的關系，結果顯示，LRP升高在全組中與局部復發相關，在舌癌亞組中與預后顯著相關，而在扁桃體亞組中，與預后無關。CHORNA等[4]用1.5～4.5 Gy的X線分別照射化療敏感細胞MCF7(wt)和阿霉素耐藥細胞MCF7(DOX/R)，并檢測照射前后bax、bad、bcl2蛋白表達，結果MCF7(wt)中bax及bad表達增加，且其表達量隨照射劑量的增加而增加，bcl2表達減少，差異有顯著性意義;而MCF7(DOX/R)照射前后各指標無明顯變化，并檢測到MCF7(DOX/R)中DNA修復增加，凋亡減少，推測可能由此導致放射抗拒。冷衛東等[5]分別對Tca 8113和Tca 8113/CBDEA細胞進行2、4、6、8、10 Gy的放療處理，應用MTT法測定Tca 8113和Tca 8113/CBDEA細胞的放療成活曲線，結果顯示，Tca 8113/CBDEA對放療的ID50是Tca 8113的1.24倍，得出耐藥的舌鱗癌細胞表現放療耐受性。總體來說，目前大部分研究結果傾向于耐藥細胞放射敏感性相對降低。但較早期的研究也有相反的結論，如MAZZANTI等[6]報道，NIH 3T3細胞系通過轉染MDRL基因獲得MDR表型后放射敏感性提高，并認為可能原因為NIH 3T3細胞系轉染MDRL基因后提高了對氧自由基的易感性，從而提高了電離放射對細胞的間接毒性。 3.2 放射對細胞化療耐藥的影響 目前關于放射可能導致多藥耐藥性的研究可分為對耐藥基因mRNA及蛋白水平的檢測，主要是MDR1和其編碼蛋白PgP的過度表達的研究，也有其他少數耐藥蛋白的研究。目前推測，放射可能導致那些直接或間接調控PgP的MDR1結構修飾或其他的細胞成分的改變。放射如何誘導MDR1和PgP過度表達，其機制目前還不清楚。并且，對放射后的一些腫瘤細胞模型的研究發現，放射后腫瘤PgP表達增加沒有伴隨的基因擴增或與PgP表達一致的mRNA合成增加，初步表明PgP的翻譯和翻譯后的調控是可變的。放射與腫瘤多藥耐藥性的關系從基因調控水平、蛋白水平及基因水平都有文獻報道。 3.2.1 放射與基因調控的關系 NURIA等[7]發現紫外線照射可激活MDR1啟動子的轉錄活性，紫外線刺激可以使mdr1 啟動子活化，使PgP表達增強。紫外線損傷識別蛋白UVDRP與紫外線誘導的6，4光合物高度特異型結合，在順鉑耐藥株中活性增強。 3.2.2 放射與耐藥基因和(或)相關蛋白的關系 早在上世紀90年代國外就有涉及這方面的研究。HILL等[8]對不同細胞和不同照射方法的研究結果顯示，PgP的表達增高但MDR1的表達不增高。HARVE等[9]對人白血病細胞進行體外γ射線照射，結果出現MRP的過度表達。隨著越來越多的放化療綜合應用，這方面的研究又重新成為熱點。國內做的比較多的是頭頸部癌。卜俊國等[10]對鼻咽癌CNE1細胞單次4 Gy外照射，鼻咽癌CNE1細胞射線照射前MDRL基因及其編碼蛋白PgP不表達，照射后較長時間內MDRL基因、PgP均明顯表達，對柔紅霉素的攝取較射線照射前低。王若雨等[11]模擬人體常規分割放射照射總劑量10Gy/(5 d·5 f)對CNE1細胞進行X射線照射，檢測照射前、照射開始后第7、14、21、28和35天 MDR1、MRP基因、PgP和 MRP表達變化，照射后35 d內耐藥基因及蛋白表達均顯著增高(P<0.05)，同時CNE1細胞對順鉑產生抵抗，得出和卜俊國等相似結論。HENNESS等[12]采用X射線對小細胞肺癌H69細胞分割照射8個月，總劑量37.5 Gy，照射后的細胞株命名為H69/R38細胞株，照射后MRP1、MRP2和TopoⅡ增加，GSTπ、 bcl2減少;再予4 Gy的照射后MRP在H69細胞中60%下降，在H69/R38中無變化; TopoⅡ在H69/R38細胞株增加5倍，在H69中增加1.5倍。總之大部分研究結果傾向于放射后耐藥基因和(或)耐藥蛋白表達增高。但也有一些相反的結論，如HILL[13]研究發現，對細胞使用低到中等劑量的外照射即可降低細胞耐化療、耐凋亡基因的表達，其結果是使其后的化療更加敏感。

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